基于纳米冻干技术的塞来昔布口腔崩解片研发及其生物利用度提升研究

推荐 为降低非甾体抗炎药（NSAIDs）因溶解度低导致的剂量依赖性毒副作用，研究人员开发了一种基于介质研磨与冻干技术的塞来昔布（CXB）纳米冻干口腔崩解片（LDT）。优化后的制剂溶出度超90%（3分钟内），大鼠和比格犬体内生物利用度分别达155%和292%，显著缩短达峰时间（tmax）。该技术为低剂量NSAIDs制剂开发提供了高效解决方案。

　　

论文解读
非甾体抗炎药（NSAIDs）作为全球广泛应用的抗炎镇痛药物，长期使用伴随消化道、心血管及肾脏系统不良反应风险，且毒性效应与剂量及疗程呈正相关^[1,2]。美国食品药品监督管理局（FDA）建议采用最低有效剂量和最短治疗周期^[3]。然而，由于多数NSAIDs属于生物药剂学分类系统（BCS）II类药物（高渗透性、低溶解度），溶解度限制导致生物利用度不足，亟需通过制剂技术创新提升其临床应用价值。在此背景下，山东成慧双达药业研究人员以选择性环氧合酶-2（COX-2）抑制剂塞来昔布（Celecoxib, CXB）为模型药物，开发了一种基于纳米冻干技术（Nano-lyophilization）的口腔崩解片（Orally Disintegrating Tablets, ODT），旨在解决传统制剂溶出缓慢、生物利用度低的核心问题。

研究团队采用介质研磨法将CXB粒径降至纳米级（<1 μm），结合冷冻干燥技术制备成具有快速崩解特性的LDT。通过单因素实验与Box-Behnken响应面设计优化配方，最终确定含49.5% CXB、11.3% PVP K30、2.6% SDS及36.6%甘露醇的处方组合。成品片剂可在5秒内完全崩解，分散后平均粒径达351 nm，体外溶出实验显示90%药物在3分钟内释放。大鼠和比格犬体内药动学研究表明，与市售Celebrex?胶囊相比，CXB LDT的相对生物利用度分别提升至155%和292%，达峰时间（t_max）分别缩短25.5%和33.5%。

该研究的关键技术方法包括：

1. 介质研磨法：通过机械力将CXB原粉处理至纳米尺度，提升比表面积；
2. 冷冻干燥技术：将纳米混悬液（NSP）固化成物理稳定性良好的ODT，保留药物纳米结构；
3. Box-Behnken实验设计：系统优化辅料配比与工艺参数，确保制剂兼具高溶出速率与机械强度。

研究结果证实，CXB LDT在体外表现出显著增强的溶出性能，体内药动学数据表明其生物利用度较市售制剂提高近2倍，且起效时间大幅缩短。此技术不仅解决了CXB因溶解度限制导致的剂量依赖性问题，还为其他低剂量NSAIDs制剂的开发提供了可工业化的技术路径。研究团队指出，基于纳米晶体的冻干ODT技术可降低药物使用风险，符合FDA关于NSAIDs合理用药的指导原则，具有重要的临床转化价值。

值得注意的是，该制剂在犬体内的生物利用度提升幅度（292%）显著高于大鼠（155%），提示不同种属间的药动学差异需进一步探究。此外，尽管SDS作为表面活性剂有效提高了润湿性，但其潜在刺激性可能限制长期应用，未来需开发更安全的替代辅料。总体而言，本研究通过纳米技术与药剂学的深度整合，为NSAIDs的安全高效应用开辟了新方向。