优化生产工艺提升左旋多巴与苄丝肼固定剂量组合片剂的稳定性研究

推荐：本研究针对帕金森病治疗中左旋多巴(L-dopa)与苄丝肼(benserazide)复方制剂稳定性差的难题，创新性地采用双颗粒独立制粒工艺(TF-C)，通过湿法制粒(WG)与干法制粒(DG)分离活性成分，显著降低苄丝肼杂质B(Imp-B)生成(加速试验6个月仅0.96%)，突破性解决复方制剂降解问题，为长效抗帕金森药物开发提供新范式。

　　

帕金森病作为全球第二大神经退行性疾病，其核心病理特征是中脑黑质多巴胺能神经元进行性丢失。左旋多巴(L-dopa)作为金标准治疗药物，却面临外周代谢快、生物利用度低的困境。虽然联合外周脱羧酶抑制剂苄丝肼(benserazide)可提升疗效，但这对"黄金搭档"在制剂过程中却相互掣肘——苄丝肼极易在湿热环境下降解产生杂质A/B/C，导致复方制剂稳定性差、 shelf life缩短。更棘手的是，传统共混制粒工艺会加速苄丝肼水解，而双层片技术又面临工艺复杂、成本高昂的产业化瓶颈。

针对这一"1+1<2"的制剂难题，某研究机构团队在《European Journal of Pharmaceutical Sciences》发表突破性研究。研究人员设计了三套方案：传统共混制粒(TF-A)、双湿法制粒(TF-B)和湿法-干法联用制粒(TF-C)，通过加速试验(40°C/75%RH)和长期试验(25°C/60%RH)系统评估稳定性。关键技术包括：采用高剪切制粒机(Bosh Hüttlin Mycromix)进行WG，流化床干燥(45°C)；使用辊压机干法制备benserazide颗粒；通过HPLC(DAD检测器，Waters C18柱)监测杂质B和总杂质；参照EMA指南开展稳定性研究。

3.1 工艺控制研究结果
TF-A虽展现最优粉体特性(Carr指数7.54%，休止角33.0°)，但TF-C在可压性(14.02%)与流动性(休止角36.1°)间取得平衡。值得注意的是，TF-B因两相湿法制粒导致粉体性能恶化(Carr指数22.87%)，揭示双WG工艺的局限性。

3.2 稳定性结果
加速试验6个月后，TF-A中苄丝肼含量骤降至88.5%，杂质B飙升至8.93%，而TF-C仅下降至99.1%(杂质B 0.96%)。尤为关键的是，TF-C的溶出度保持稳定(左旋多巴97.6%±0.553，苄丝肼94.8%±0.553)，显著优于参比制剂Madopar?(苄丝肼溶出度88.1%±1.366)。干法制粒的benserazide颗粒展现出"铠甲效应"——镁硬脂酸和胶态二氧化硅的疏水屏障使水分渗透率降低83%。

4. 结论
该研究开创性地证明：通过WG-DG双轨制粒策略，左旋多巴-苄丝肼复方制剂可实现"物理隔离但化学协同"。TF-C方案将生产时间缩短至2小时(传统工艺需3-4小时)，在产业化可行性(parallel processing)与稳定性间取得完美平衡。这一发现不仅为帕金森病FDC制剂提供新思路，其"活性成分分区保护"理念更可拓展至其他易降解复方制剂，如抗生素-酶抑制剂组合。研究团队特别指出，未来可探索热熔挤出(HME)等连续化工艺，进一步优化benserazide的稳定性防护策略。