综述：骨髓内内皮细胞的多样性及其对造血干细胞发育和维持的影响

这篇综述系统阐述了骨髓（BM）血管系统的区域异质性，揭示了不同骨区（骨干、干骺端、骨骺）内皮细胞（ECs）在形态、可塑性及血管分泌（angiocrine）功能上的差异，重点探讨了血管-成骨耦合（angiogenic-osteogenic coupling）机制以及异质性血管生态位（vascular niches）对造血干细胞（HSCs）维持的调控作用，为骨形成和血液疾病治疗提供了新视角。

　　

骨髓血管结构

骨髓是高度血管化的组织，接受约10-15%的心输出量。长骨血管系统由骨干（diaphysis）、干骺端（metaphysis）和骨骺（epiphysis）三个功能迥异的区域组成。骨干的中央动脉分支形成稀疏的窦状血管（type L），而干骺端富含高表达CD31和endomucin（Emcn）的柱状毛细血管（type H），骨骺则分布着树突状的特化毛细血管（type S）。这些血管亚型通过独特的形态和分子标记（如VEGFR2表达差异）适应局部微环境需求。

骨血管生成与成骨耦合

血管生成（angiogenesis）与成骨（osteogenesis）通过旁分泌相互作用紧密偶联。肥大软骨细胞分泌的血管内皮生长因子（VEGF）吸引内皮细胞侵入软骨模板，同时成骨前体细胞（Osx⁺）通过分泌VEGF和Angiopoietin-1（Ang-1）促进血管形成。低氧环境通过稳定HIF-1α上调VEGF表达，而Notch配体Dll4通过促进内皮细胞释放Noggin（BMP拮抗剂）协调软骨成熟与血管侵袭。此外，血小板衍生生长因子（PDGF-BB）和SLIT3-ROBO4通路分别调控干骺端和骨膜区域的type H血管形成。

血管生态位的异质性

造血干细胞（HSCs）定位于血管周围生态位，其维持依赖内皮细胞和周围基质的协同作用。窦状血管（type L）周细胞（LepR⁺）是干细胞因子（SCF）和CXCL12的主要来源，而动脉周细胞（NG2⁺）通过CXCL12维持HSC静息。骨骺type S内皮细胞高表达TGF-β和CXCL12，支持更具再生潜力的HSC亚群。单细胞测序揭示，LepR⁺基质细胞中转录因子Foxc1和Ebf3的缺失会驱动其向脂肪或成骨分化，破坏生态位功能。

非血管细胞的调控作用

巨核细胞（MKs）通过分泌TGF-β1和CXCL4维持HSC静息，而DARC⁺巨噬细胞通过稳定CD82增强TGF-β信号。交感神经释放的去甲肾上腺素调控CXCL12的昼夜节律性表达，影响HSC动员。值得注意的是，颅骨BM因血管扩张和抗炎微环境成为抵抗衰老的“避风港”。

未来展望

骨髓血管异质性研究为靶向骨形成（如骨质疏松）和造血异常（如骨髓衰竭）提供了新策略。开发特异性标记不同EC亚型的工具将深化对局部调控机制的理解，而比较不同骨区HSC特性的差异可能优化移植治疗方案。此外，血管分泌因子的动态变化在衰老和应激中的作用亟待探索。