综述：乳糜泻新型治疗方法的临床试验前景

这篇综述系统回顾了乳糜泻（CD）新型治疗方法的临床试验进展，重点探讨了谷蛋白降解酶（如latiglutenase）、紧密连接调节剂（larazotide）、转谷氨酰胺酶-2抑制剂（ZED1227）和IL-15靶向治疗（PRN-015）等机制，为突破传统无麸质饮食（GFD）局限性提供了循证依据。

　　

摘要

乳糜泻（CD）是一种由遗传和环境因素共同诱发的慢性免疫介导性小肠炎症性疾病，主要触发因素为膳食谷蛋白摄入。当前唯一推荐疗法是终身无麸质饮食（GFD），但存在营养缺乏和生活质量下降等局限性。本综述通过PRISMA指南系统检索1990-2023年临床试验，聚焦latiglutenase、larazotide等新型疗法的临床转化潜力。

引言

CD的发病机制涉及HLA-DQ2/DQ8基因型个体对麸质肽段的异常免疫应答。麸质中的醇溶蛋白（gliadin）通过激活tTG2介导的脱酰胺反应，触发CD4⁺ T细胞主导的炎症级联反应，导致绒毛萎缩和隐窝增生。尽管GFD可缓解症状，但约30%患者仍存在持续黏膜损伤，亟需替代疗法。

方法

通过Scopus、PubMed等数据库检索关键词"乳糜泻治疗"、"谷蛋白酶降解"等，纳入20项符合标准的临床试验（RCTs）。采用CASPs工具评估偏倚风险，主要终点包括绒毛高度/隐窝深度比（Vh:Cd）、症状评分等。

结果

谷蛋白降解酶

Latiglutenase（ALV003）在IIa期试验中显著降低2g/天麸质攻击导致的黏膜损伤（Vh:Cd差异P=0.013），但IIb期CeliAction研究（n=494）未显示组织学改善。AN-PEP真菌蛋白酶在胃内5分钟内降解99%谷蛋白（P<0.001），而工程化蛋白酶TAK-062使干扰素-γ分泌减少88%（P=0.006）。

紧密连接调节剂

Larazotide（AT-1001）作为zonulin拮抗剂，在III期试验中使症状改善天数增加31%（P=0.034），但未能显著改变乳果糖/甘露醇排泄比（LAMA）。

转谷氨酰胺酶-2抑制剂

ZED1227在概念验证试验中，100mg剂量组Vh:Cd下降较安慰剂减少0.48（P<0.001），并维持营养吸收相关转录组特征。

IL-15靶向治疗

PRN-015单抗虽未改善Vh:Cd，但使腹泻症状降低52%（P=0.0008），可能对难治性CD II型患者具有特殊价值。

讨论

机制突破

谷蛋白降解酶通过切割脯氨酸-谷氨酰胺键中和免疫原性，而larazotide通过调控claudin蛋白维持肠道屏障。ZED1227通过共价结合tTG2活性位点阻断脱酰胺反应，PRN-015则抑制IL-15/JAK3/STAT5通路减少上皮内淋巴细胞（IELs）浸润。

临床转化挑战

现有疗法对肠外症状改善证据不足，且长期安全性待验证。FDA建议将黏膜修复和患者报告结局共同作为III期终点。

结论

Latiglutenase和larazotide在缓解麸质敏感性方面最具临床潜力，而ZED1227代表新型靶向治疗方向。未来需开展更大样本、更长随访的III期试验，并关注肠外表现改善。