非达霉素通过抑制PDGFRβ/GSK3β通路减轻克罗恩病肠道纤维化的机制研究

本研究针对克罗恩病(CD)肠道纤维化缺乏有效药物的临床难题，通过空间转录组学和高通量筛选发现PDGFRB是关键靶点，并首次揭示抗生素非达霉素(Fidaxomicin)可通过抑制PDGFRβ磷酸化和GSK3β信号通路显著降低肠道成纤维细胞胶原表达。该研究为CD纤维化提供了老药新用的治疗策略，成果发表于《Gastroenterology》。

　　

肠道纤维化是克罗恩病(CD)患者致残的主要原因，约30-50%患者最终会发展为需要手术的肠狭窄。然而，目前临床尚无任何获批的抗纤维化药物，这一未满足的医疗需求亟待解决。更棘手的是，肠道纤维化的分子机制尚未完全阐明，使得靶向药物开发举步维艰。

针对这一重大临床挑战，研究人员开展了一项突破性研究。通过整合多组学技术和人工智能预测，意外发现用于治疗艰难梭菌感染的抗生素非达霉素(Fidaxomicin)竟具有显著的抗纤维化作用。这项发表在消化病学顶级期刊《Gastroenterology》的研究，为CD患者带来了老药新用的治疗曙光。

研究团队采用四大关键技术：10X Genomics Visium空间转录组技术解析CD狭窄病变(CDS)患者的纤维化组织分子特征；高通量筛选(HTS)从4,000种化合物中锁定PDGFRB抑制剂；机器学习结合分子对接预测非达霉素与PDGFRB的结合潜力；建立CDS患者来源的原代肠道成纤维细胞(CD-HIFs)、血清外泌体(CDSE)和小鼠(SAMP1/YitFc)模型进行功能验证。

空间转录组揭示PDGFRB是核心靶点
通过分析手术切除的CDS患者全层回肠组织，发现血小板衍生生长因子受体β(PDGFRB)在纤维化区域特异性高表达。体外实验证实，PDGFRB siRNA可显著抑制CDSE处理的CD-HIFs中胶原表达，提示该受体是抗纤维化的关键靶标。

高通量筛选发现非达霉素
从4,000种化合物库中筛选出能抑制胶原启动子活性的PDGFRB抑制剂，经机器学习预测和分子对接验证，意外发现FDA已批准抗生素非达霉素与PDGFRB具有高结合亲和力。功能实验显示，非达霉素可剂量依赖性抑制CD-HIFs中PDGFRB mRNA和胶原表达。

双通路调控机制解析
在分子机制层面，研究发现CDSE会同时激活PDGFRβ磷酸化和糖原合成酶激酶3α/β(GSK3α/β)磷酸化。非达霉素能特异性阻断这两个关键事件，且其抗纤维化作用可被PDGFRβ配体PDGF-BB和GSK3α/β激活剂IGF-1所逆转，证实药物通过双重通路发挥作用。

动物模型验证治疗效果
在SAMP1/YitFc自发纤维化小鼠中，口服非达霉素显著抑制回肠纤维化，降低PDGFRB表达和PDGFRβ/GSK3β磷酸化。而过表达Pdgfrb和Gsk3b可完全抵消药物疗效，从遗传学角度验证了靶点特异性。

这项研究首次阐明非达霉素通过抑制PDGFRβ/GSK3β双信号通路发挥抗纤维化作用，其重要意义体现在三方面：临床层面为CD纤维化提供了首个具有明确机制的老药新用方案；科学层面揭示了PDGFRB-GSK3β轴是纤维化调控的核心枢纽；方法论层面展示了多组学与人工智能在药物重定位中的强大价值。研究者特别指出，非达霉素作为已获批药物，其安全性数据可加速临床转化进程，为CD患者带来更快的治疗希望。