酒精摄入与遗传易感性对肝脏相关事件的协同作用：基于大规模人群队列研究的证据

本研究针对酒精摄入与遗传易感性对脂肪性肝病（SLD）表型的影响展开，通过分析英国生物银行（301,673人）和中国嘉道理生物银行（47,252人）数据，发现中度和重度饮酒者肝脏相关事件（LREs）风险显著升高（HRmoderate=1.23，HRheavy=1.18），且遗传高风险人群酒精暴露后风险激增（HR=6.50）。该研究为SLD精准防控提供了重要依据。

　　

肝脏健康领域长期存在一个关键争议：酒精摄入与遗传背景如何共同影响脂肪性肝病（Steatotic Liver Disease, SLD）的进展？随着全球SLD发病率持续攀升，世界卫生组织数据显示其已成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病负担。然而，传统SLD分类系统未能充分考虑酒精代谢差异和遗传易感性的交互作用，导致临床风险评估存在显著盲区。

为破解这一难题，来自英国生物银行和中国嘉道理生物银行的国际研究团队开展了一项开创性工作。研究人员创新性地将SLD表型与饮酒量分级（轻度：女性<140g/周，男性<210g/周；中度：女性140-350g，男性210-420g；重度：>350g/>420g）相结合，并引入基于5个关键SNP的多基因风险评分（Polygenic Risk Score, PRS），通过12.8年随访揭示了酒精-基因互作的精确图谱。这项具有里程碑意义的研究成果已发表于消化病学顶级期刊《Gastroenterology》。

研究采用三大核心技术方法：1) 基于两大生物银行共348,925人的超大规模前瞻性队列设计；2) 通过标准化问卷采集酒精摄入量并采用国际通用标准分级；3) 运用Cox比例风险模型计算风险比（HR），并在东西方人群中交叉验证。

【背景与目的】
研究首次验证新版SLD分类系统中酒精分层标准的科学性，同时揭示遗传背景如何修饰酒精的肝毒性效应。

【方法】
通过英国生物银行301,673例样本和中国嘉道理生物银行47,252例样本的双队列设计，建立包含PRS和饮酒分级的综合评估体系。

【结果】
在中度饮酒群体中，每增加一个酒精摄入标准差，LREs风险提升23%（HR=1.23, 95%CI 1.10-1.37），该效应在PRS高分群体中放大6.5倍（HR=6.50, 5.26-8.04）。值得注意的是，轻度饮酒未显示显著危害（HR=0.95, 0.89-1.02），提示存在J型曲线关系。

【结论】
该研究确立了酒精摄入与SLD遗传易感性的剂量-反应关系，首次量化了基因-环境互作强度：当PRS>80百分位且每周酒精摄入>420g（男性）时，LREs风险相当于普通人群的6.5倍。这一发现为制定个体化戒酒阈值提供了分子流行病学证据，对实现SLD精准预防具有重大临床价值。

研究同时证实东西方人群存在一致的酒精-基因互作模式，提示该生物学机制可能具有跨种族的普适性。作者特别强调，对于携带PNPLA3 rs738409等风险等位基因的个体，即使中度饮酒也可能导致灾难性后果，这为遗传咨询开辟了新方向。