解析Hippo信号通路在早期背侧胰腺芽发育中的动态表达与功能

推荐 为探究Hippo信号通路在胰腺发育中的作用，研究人员分析了早期小鼠胰腺上皮中YAP1、TAZ及调控因子LATS1/2和MERLIN的表达与定位。研究发现这些组分在管腔形成过程中动态变化，揭示了Hippo信号与管腔生成的关联，为理解胰腺发育机制提供了新视角。

　　

论文解读
胰腺是人体重要的消化与内分泌器官，其发育过程涉及复杂的细胞分化与组织形态建成。胰腺发育可分为两个阶段：初级过渡期和次级过渡期。在初级过渡期（E8.75开始），内胚层增厚形成胰腺原基，随后经历快速增殖与分层，最终在E10.5形成背侧胰腺芽。这一阶段的细胞被称为多能祖细胞上皮（MPE），是所有胰腺细胞谱系的起源。然而，MPE如何通过分层与管腔形成实现细胞命运决定，仍存在诸多未解之谜。

近年来，Hippo信号通路因其对器官大小与细胞增殖的调控作用备受关注。该通路由核心激酶MST1/2激活LATS1/2，进而抑制转录因子YAP1和TAZ的核转位。MERLIN作为上游调控因子，可将LATS1/2招募至细胞膜以增强其活性。尽管Hippo通路在胰腺发育中的重要性已被证实，但其早期作用机制尚未明确。

为填补这一空白，美国德克萨斯大学西南医学中心的研究团队系统解析了Hippo信号通路组分在E8.75至E11.5期间胰腺上皮中的表达模式。研究发现，YAP1在分层初期表达较低，但在E11.5显著增加；TAZ与YAP1呈现差异化表达模式。此外，MERLIN与LATS1/2在管腔形成初期即定位于新生管腔顶端，提示其与管腔生成的密切关联。

技术方法
研究人员采用免疫荧光（IF）技术对E8.75至E11.5小鼠胚胎胰腺组织进行染色，结合石蜡包埋切片与共聚焦显微镜观察，分析YAP1、TAZ、LATS1/2及MERLIN的时空表达特征。

研究结果
YAP1表达在分层初期较低，E11.5显著升高
免疫荧光结果显示，E8.75时胰腺原基中的YAP1信号微弱，而相邻肠管呈现强阳性核染色。至E10.75，部分背侧胰腺上皮细胞出现核YAP1信号，并在E11.5显著增强。值得注意的是，YAP1在初级与次级过渡期的内分泌细胞中均无表达。

TAZ与YAP1表达模式差异显著
尽管YAP1与TAZ同属Hippo通路效应分子，但其表达模式截然不同。TAZ在分层早期即呈现弥散性胞质分布，而YAP1则主要定位于胞质，至E11.5才出现核转位趋势。

MERLIN与LATS1/2在管腔形成初期定位于顶端膜
在E10.5的胰腺芽中，MERLIN与LATS1/2已广泛表达，并在新生管腔周围呈现显著的顶端定位。这种分布模式与管腔极性建立及细胞连接重组密切相关。

Hippo信号组分动态调控管腔生成
通过分析不同发育阶段的亚细胞定位，研究团队发现Hippo通路组分在管腔形成过程中经历动态重分布。例如，LATS1/2在管腔融合前聚集于顶端膜，而YAP1的核转位可能受管腔张力调控。

结论与意义
本研究首次系统揭示了Hippo信号通路在早期胰腺发育中的动态表达特征，提出以下核心观点：

1. YAP1的时空特异性调控：其低水平表达可能维持MPE的多能性，而E11.5后的核转位可能参与导管细胞分化。
2. TAZ与YAP1的功能分化：二者差异化的表达模式暗示独立调控机制，需进一步探究其在胰腺谱系决定中的作用。
3. MERLIN/LATS1/2的顶端定位机制：该分布可能通过调控极性蛋白复合物（如Par3/Par6/aPKC）稳定新生管腔结构。

这些发现不仅深化了对Hippo通路在器官发育中作用的理解，还为解析胰腺发育缺陷相关疾病（如糖尿病、胰腺癌）提供了潜在靶点。研究强调，管腔生成与信号通路的协同调控可能是器官形态建成的关键环节，未来需结合单细胞测序与空间转录组学技术进一步解析其分子网络。