细胞稳态基因遗传变异与健康长寿的关联研究：基于伏尔加-乌拉尔人群的20年随访分析

【编辑推荐】本研究针对衰老相关疾病的分子机制，通过20年队列随访分析伏尔加-乌拉尔人群的IGF1/PIK3R1/AKT1/MTOR等9个细胞稳态基因变异，发现KEAP1(rs1048290)CC基因型使男性长寿风险提高2.39倍，AKT1(rs3803304)C等位基因对女性脑血管疾病具保护作用(OR=0.62)，揭示了NRF2/KEAP1等通路在跨性别健康衰老中的调控价值。

　　

随着全球老龄化加剧，年龄相关疾病谱正在发生显著变化。尽管心血管疾病(CVD)和脑血管意外(CVA)仍是主要死因，但COVID-19大流行导致的慢性阻塞性肺病(COPD)激增，以及2型糖尿病发病率的持续攀升，正在重塑老年人群的健康挑战。更复杂的是，衰老往往伴随多病共存状态，这种病理性衰老表型的形成与细胞稳态失衡密切相关。在看似相同生活环境下的个体，其衰老进程却存在显著差异，这提示内源性分子机制在健康长寿中起着决定性作用。

为解析这一科学问题，俄罗斯科学院乌法联邦研究中心的Vera Erdman团队在《Gene》发表了一项历时20年的大规模研究。该团队以3312名18-114岁的伏尔加-乌拉尔地区居民为对象，聚焦IGF1、PIK3R1、AKT1、MTOR、NFE2L2、KEAP1、HIF1A、TP53和SIRT1这9个细胞稳态调控基因的关键单核苷酸多态性(SNP)，采用多维度分析方法揭示了遗传变异与健康长寿的关联规律。

研究主要运用了以下关键技术：基于Hardy-Weinberg平衡的群体遗传学分析、多因素logistic回归模型、基因-基因交互作用协同效应(SF)评估、Cox比例风险模型(HR)生存分析。样本来源于欧亚大陆过渡地带的特殊人群队列，通过长期随访获取临床表型数据。

【研究结果】

1. 性别特异性遗传效应
   男性中KEAP1(rs1048290)CC基因型展现出最强的长寿关联(OR=2.39, P=3E-05)，同时使死亡风险降低46%(HR=0.54)。而NFE2L2(rs6721961)TT基因型携带者死亡风险升高77%，当与KEAP1-G/AKT1-C单倍型共存时，风险进一步增至2.8倍。

女性群体中，AKT1(rs3803304)C等位基因表现出双重作用：既与长寿显著相关(OR=2.22)，又能降低62%的脑血管疾病风险。该效应在与NFE2L2-TT基因型交互时尤为突出(SF=0.13)。

1. 基因组合效应
   AKT1-GG基因型与HIF1A-T/SIRT1-T构成的单倍型展现出显著协同效应(SF=2.52)，使生存率提升29%。特别值得注意的是，SIRT1(rs3758391)TT基因型对糖尿病(HR=0.4)和多病共存患者(HR=0.48)具有突出保护作用。

2. 疾病特异性风险
   HIF1A(rs11549465)TT基因型男性心血管死亡率激增7.5倍，揭示了缺氧诱导因子在心血管衰老中的双刃剑作用。

【结论与意义】
该研究首次系统描绘了伏尔加-乌拉尔人群细胞稳态基因的"长寿图谱"，证实NRF2/KEAP1氧化应激通路、PI3K/AKT/mTOR生长调控网络和SIRT1表观遗传调控模块的协同作用决定衰老轨迹。特别重要的是发现：①KEAP1-rs1048290可作为男性长寿的强预测标记；②AKT1-rs3803304在女性健康衰老中发挥性别特异性保护作用；③SIRT1变异对代谢性疾病患者的特殊保护价值。这些发现为开发性别特异性的抗衰老干预策略提供了分子靶点，也为理解不同人群衰老异质性提供了新视角。

研究创新性地采用多基因交互分析框架，克服了传统GWAS对复杂互作检测的局限性。作者特别强调，KEAP1/NRF2通路与AKT1的跨通路协同效应可能通过调节氧化还原平衡和细胞凋亡阈值来影响衰老进程，这一发现为理解衰老相关多病共存的分子基础开辟了新思路。论文中揭示的遗传标记未来可用于风险人群的早期识别，并为开发靶向细胞稳态网络的抗衰老药物提供理论依据。