RAB26通过MAPK/ERK-TWIST1信号轴促进前列腺癌进展：机制解析与临床意义

前列腺癌(PCa)治疗面临转移和耐药难题，重庆医科大学团队聚焦RAB26分子，揭示其通过激活MAPK/ERK通路促进TWIST1核转位，驱动上皮-间质转化(EMT)和肿瘤干细胞特性，为PCa靶向治疗提供新策略。研究证实RAB26高表达与不良预后显著相关，动物实验验证其促瘤作用，成果发表于《Genes》。

　　

前列腺癌是全球男性第二大高发恶性肿瘤，尽管早期诊断技术不断进步，晚期患者的治疗仍面临巨大挑战。当前主要治疗手段如雄激素剥夺疗法(ADT)易引发去势抵抗性前列腺癌(CRPC)，而肿瘤干细胞(PCSCs)的存在被认为是导致治疗失败、复发转移的关键因素。在这一背景下，探索驱动前列腺癌恶性进展的核心分子机制成为研究热点。

重庆医科大学附属第一医院的研究团队发现RAS家族成员RAB26在PCa中异常高表达，通过系统研究揭示了其促进肿瘤进展的新机制。研究人员利用TCGA数据库和单细胞测序(GSE141445)分析发现，RAB26在管腔细胞和基底细胞中特异性高表达，且与高级别Gleason评分、T分期和不良预后显著相关。这一发现促使团队深入探索RAB26在PCa中的生物学功能及其分子机制。

研究采用多组学技术结合功能实验，关键技术包括：1) 临床样本队列分析(172例PCa组织)；2) 慢病毒介导的基因敲除/过表达；3) 转录组测序(RNA-seq)与基因集富集分析(GSEA)；4) 体内外功能实验(CCK-8、Transwell、肿瘤球形成等)；5) 双荧光素酶报告基因检测转录调控。

RAB26表达特征与临床意义
通过单细胞测序和TCGA数据分析，发现RAB26在PCa管腔细胞中特异性高表达，与肿瘤分级呈正相关。临床样本验证显示，RAB26高表达组患者年龄更大、Gleason评分更高、更易发生转移。免疫组化证实RAB26表达强度与ISUP分级、T分期等临床参数显著相关。

RAB26促进PCa恶性表型
体外实验表明，敲低RAB26可抑制LNCaP和22RV1细胞的增殖、迁移和侵袭能力，诱导细胞凋亡；而过表达则增强PC3细胞的恶性表型。EdU实验显示RAB26显著影响细胞周期进程，流式细胞术证实其调控S期细胞比例。

RAB26调控EMT与干细胞特性
转录组分析发现RAB26显著富集EMT和干细胞相关通路。Western blot显示RAB26下调E-cadherin，上调N-cadherin、vimentin和TWIST1表达。肿瘤球形成实验证实RAB26增强PCSCs自我更新能力，qPCR检测到干细胞标志物(Bmi1、c-Myc等)表达变化。

MAPK/ERK-TWIST1信号轴机制
GSEA提示RAB26激活MAPK/ERK通路。实验证实RAB26促进ERK1/2磷酸化(p-ERK1/2)，且该过程不依赖其囊泡运输功能。共聚焦显微镜观察到RAB26与p-ERK1/2共定位，核质分离实验显示RAB26促进p-ERK1/2核转位。进一步发现TWIST1作为下游效应分子，其核定位受RAB26调控，而双荧光素酶实验揭示TWIST1可结合RAB26启动子形成正反馈回路。

体内实验验证
裸鼠成瘤实验显示，RAB26敲除组肿瘤体积和重量显著减小。肺转移模型证实RAB26促进MMP2/9表达。免疫组化显示RAB26调控Ki-67、EMT标志物及干细胞相关蛋白的表达模式。

该研究首次系统阐明RAB26通过MAPK/ERK-TWIST1轴驱动PCa进展的分子机制：RAB26激活ERK1/2磷酸化，促进p-ERK1/2核转位，进而增强TWIST1转录活性，形成促癌正反馈循环。这一发现不仅解释了RAB26作为独立预后标志物的分子基础，更为重要的是，揭示了靶向RAB26-ERK-TWIST1轴可能成为克服PCa转移和耐药的新策略。研究创新性地将RAB26的经典囊泡运输功能与其新发现的信号转导功能相联系，为理解RAB家族蛋白在肿瘤中的多效性作用提供了新视角。

值得注意的是，虽然研究明确了ERK-TWIST1轴的关键作用，但RAB26调控ERK磷酸化的具体分子细节仍需深入探索。此外，RAB26在不同肿瘤类型中的功能异质性提示其可能具有组织特异性调控网络。未来研究可进一步开发靶向该通路的小分子抑制剂，并探索其与现有疗法的协同效应。