综述：SOX转录因子在前列腺癌中的作用：聚焦SOX2

这篇综述系统阐述了SOX家族转录因子（尤其是SOX2）在前列腺癌（PCa）中的关键作用，涵盖其调控肿瘤干细胞特性、促进增殖侵袭、诱导神经内分泌分化（NEPC）及治疗抵抗的分子机制，为靶向SOX2的临床策略提供理论依据。

　　

SOX转录因子在前列腺癌中的多维调控机制

Abstract
前列腺癌（PCa）是全球男性发病率第二的恶性肿瘤，其进展与SOX家族转录因子密切相关。作为核心成员，SOX2通过调控癌症干细胞（CSCs）特性、细胞周期和代谢重编程，驱动肿瘤发生、转移及治疗抵抗。本文聚焦SOX2在PCa中的分子机制，探讨其作为治疗靶点的潜力。

SOX因子概述
SOX家族因高度保守的高迁移率族（HMG）结构域而具有DNA结合能力，分为SOXA-SOXH共8个亚群。在PCa中，SOXB1（SOX1/2/3）、SOXC（SOX4/11/12）和SOXE（SOX8/9/10）成员多呈促癌作用，而SOXF（SOX7/17/18）和SOXH（SOX30）则发挥抑癌效应。表1显示，SOX2在3q26.33染色体定位，其过表达与PCa增殖、侵袭和神经内分泌转化显著相关。

SOX2表达与预后
SOX2在正常前列腺基底细胞中低表达，而在高级别上皮内瘤变（HGPIN）和转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中显著上调。免疫组化证实，SOX2阳性率与Gleason评分、淋巴血管浸润正相关，且患者无复发生存期更短。值得注意的是，雄激素受体（AR）信号可抑制SOX2表达，而AR抑制剂（如恩杂鲁胺）则解除此抑制，提示SOX2在CRPC进展中的动态调控。

SOX2调控前列腺癌干细胞命运
作为“Yamanaka因子”之一，SOX2与OCT4、NANOG形成核心网络维持干细胞多能性。在PCa中，SOX2过表达可诱导非致瘤性细胞获得干细胞特性，形成前列腺球体。单细胞测序揭示，SOX2⁺/OCT4A⁺亚群虽缺乏增殖标志物，但具有启动肿瘤异质性的潜能。值得注意的是，SOX2在PCa中的靶基因谱与胚胎干细胞显著不同，体现其肿瘤特异性功能。

SOX2驱动恶性生物学行为
• 增殖与凋亡抵抗：SOX2通过下调钙通道Orai1和激活氯通道CLC-3，促进细胞周期G1/S转换，同时上调抗凋亡蛋白survivin。
• 转移调控：SOX2诱导上皮-间质转化（EMT），上调SNAI1、TWIST2和ZEB2，同时激活血管生成因子（VEGFC/FGF2），促进循环肿瘤细胞播散。
• 神经内分泌转化：在AR抑制背景下，SOX2与BRN2协同激活神经内分泌标志物（如嗜铬粒蛋白A），通过LSD1去甲基化抑制腺癌基因，推动NEPC转化。

SOX2的分子调控网络
• 上游调控：AR直接抑制SOX2转录，而缺氧诱导因子HIF-1α和EMT转录因子TWIST1则激活其表达。非编码RNA如miR-145-5p和lncRNA H19通过表观遗传修饰精细调控SOX2水平。
• 信号通路：PI3K/AKT和Hedgehog通路是维持SOX2表达的关键，其中Hedgehog抑制剂环巴胺可显著降低SOX2水平。此外，SOX2与β-catenin形成正反馈环，共同激活Wnt靶基因。

治疗抵抗与靶向策略
SOX2通过多种机制介导治疗抵抗：
• 化疗抵抗：诱导细胞进入“静止状态”，同时激活PI3K/AKT-survivin轴。
• 内分泌治疗抵抗：转录激活糖皮质激素受体（GR），绕过AR信号通路恢复下游基因表达。
针对SOX2的干预策略包括：

1. 直接靶向其HMG结构域的小分子抑制剂（如Sm4类似物）；
2. 调控上游miRNA（如恢复miR-145表达）；
3. 联合靶向WEE1和AR通路，克服SOX2介导的耐药性。

展望
未来研究需深入解析SOX2在肿瘤微环境中的非经典功能，开发特异性阻断其蛋白互作的新型药物，并探索其与EZH2等表观调控因子的协同靶向价值。