DDX6通过调控CEBPB介导的脂肪酸降解通路促进肝细胞癌侵袭的分子机制研究

本研究针对肝细胞癌(HCC)中P-bodies核心组分DDX6的促癌机制展开深入探索。研究人员通过整合生物信息学分析、eCLIP-seq和ChIP-seq等多组学技术，首次揭示DDX6通过结合CEBPB mRNA的3'UTR区域降低其稳定性，进而抑制脂肪酸降解(FAD)通路关键基因转录的分子机制。该发现不仅阐明了P-bodies在HCC代谢重编程中的新功能，更为靶向DDX6/CEBPB/FAD轴的治疗策略提供了理论依据，对改善HCC患者预后具有重要临床意义。

　　

在全球癌症负担日益加重的背景下，肝细胞癌(HCC)以其高发病率、高死亡率成为威胁人类健康的重大疾病。尽管近年来靶向治疗和免疫治疗取得突破，但患者5年生存率仍不足20%，这凸显了深入探索HCC发病机制的紧迫性。特别值得注意的是，代谢异常尤其是脂肪酸代谢紊乱已被确认为HCC的重要特征，然而其调控网络仍存在大量未知环节。与此同时，作为细胞质内重要的mRNA调控中心，P-bodies在不同癌症中表现出矛盾的双重作用，但它们在HCC进展中的功能仍属空白领域。

南京鼓楼医院的研究团队在《Gene Reports》发表的重要研究中，首次系统揭示了P-bodies核心组分DDX6通过CEBPB调控脂肪酸降解(FAD)通路促进HCC侵袭的分子机制。研究人员采用TCGA和ENCODE数据库的生物信息学分析结合体外功能实验，运用eCLIP-seq技术解析DDX6-RNA互作网络，通过ChIP-seq阐明CEBPB的转录调控功能，并整合RNA-seq和代谢组学验证表型。

研究结果部分，"Identification of DDX6 as a key factor in the tumorigenesis of HCC"显示：通过对19个P-body相关基因的分析，发现DDX6等5个基因在HCC组织中显著上调，且DDX6高表达与患者不良预后显著相关(HR=1.53，P=0.02)。功能实验证实DDX6敲除可显著抑制HepG2细胞的迁移能力。

机制研究揭示，DDX6通过直接结合CEBPB mRNA的3'UTR区域(经eCLIP-seq验证)促进其降解，导致CEBPB蛋白表达下降。CEBPB作为转录因子，通过ChIP-seq证实其可结合多个FAD通路基因(如ACSL5)的启动子区域。当CEBPB被抑制时，脂肪酸降解过程受阻，为肿瘤细胞提供更多脂质前体物质支持其侵袭转移。

讨论部分强调，该研究首次建立了"DDX6-CEBPB-FAD"调控轴，为理解P-bodies通过代谢重编程影响HCC进展提供了全新视角。特别值得注意的是，DDX6介导的CEBPB转录后调控模式，不同于传统认知的P-bodies功能，拓展了RNA结合蛋白在肿瘤代谢调控中的作用机制。

这项由Ziyu Wang、Mengyuan Cui等完成的研究获得国家自然科学基金(82203346)等资助，其创新性体现在：①首次阐明DDX6在HCC中的促癌功能；②发现CEBPB转录调控FAD通路的新机制；③为开发靶向RNA代谢-脂质代谢网络的联合治疗策略提供理论基础。未来针对DDX6/CEBPB轴的干预可能成为改善HCC患者预后的新突破口。