综述：马蹄内翻足及相关疾病的遗传学、流行病学和管理

这篇综述全面探讨了先天性马蹄内翻足（CTEV）的遗传机制、流行病学特征及临床管理策略，重点解析了PITX1-TBX4通路、HOX基因簇、β-catenin-BMP信号轴（如Axin1调控）等分子靶点，并对比了非手术（Ponseti法）与手术干预的疗效，为这一复杂骨骼畸形的精准诊疗提供了整合性视角。

　　

Abstract

先天性马蹄内翻足（CTEV）是一种发病率约0.3%的肌肉骨骼出生缺陷，表现为足踝关节结构异常导致的足部内翻畸形。最新研究揭示了其多基因遗传本质，涉及PITX1-TBX4通路、HOX基因簇（HOXA/HOXC/HOXD）及凋亡相关基因（CASP8/10）的变异。值得注意的是，Axin1通过抑制β-catenin-BMP信号轴调控关节形成，其缺失可导致腓骨半肢畸形（FH）和多发性骨性连接综合征（SYNS），这为CTEV的发病机制提供了新见解。

Introduction

CTEV作为最常见的先天性肢体畸形之一，具有2.5:1的男女比例差异。80%病例为特发性（ICTEV），其余与远端关节弯曲症等综合征相关。双生子研究提示遗传贡献率达33%，而全基因组关联研究（GWAS）发现HOX基因附近常见变异与疾病风险相关，但效应值较小。

Epidemiology of CTEV

全球发病率呈现地域差异，亚洲和非洲（1.11-4.54/1000活产）显著高于欧美（0.5-2/1000）。环境因素如母亲吸烟、糖尿病与遗传因素（如TBX4微重复）共同影响疾病发生。意大利托斯卡纳地区的研究显示，产前诊断率从4%提升至16%显著改变了流行病学特征。

Genetics of CTEV

PITX1和TBX4通路

PITX1（5q31）错义突变E310K通过显性负效应干扰转录调控，导致包括髌骨发育不良在内的下肢畸形谱。其下游靶点TBX4（17q23.1q23.2微重复）剂量敏感性与家族性CTEV密切相关，小鼠模型证实该通路对后肢发育具有特异性调控作用。

HOX基因

2q31-33缺失区域涵盖HOXD基因簇，其与7p15的HOXA基因功能冗余。SNP rs13392701（HOXD13）和rs847154（HOXD12）与特发性CTEV显著相关，而HOXA9启动子变异通过改变核蛋白结合能力影响基因表达。

Axin1-β-catenin-BMP轴

肢芽间充质细胞特异性敲除Axin1的小鼠出现关节融合和FH样表型。机制研究表明，Axin1缺失导致β-catenin和pSmad5降解受阻，激活BMP信号（图4）。使用β-catenin抑制剂iCRT14或BMP拮抗剂可部分挽救表型，提示该通路作为治疗靶点的潜力。

Contemporary management

非手术干预

Ponseti法通过序列石膏固定（每周更换）和跟腱切断术实现95%初始矫正率，但支具依从性差导致20%复发。法国功能疗法采用每日手法复位加贴扎固定，虽保留关节活动度但需更高时间成本。

手术干预

历史术式包括肌腱转移（胫前肌外移）和骨性手术（距骨切除），但25%病例因瘢痕挛缩或关节僵硬需二次手术。现代微创技术虽减少创伤，但仍面临生长板损伤风险。

Conclusion

CTEV的遗传架构呈现"常见变异-罕见突变"双重特征，PITX1-TBX4-HOX通路与β-catenin-BMP信号网络的交叉调控构成分子核心。靶向Axin1下游效应分子或为SYNS/FH提供精准治疗策略，而优化Ponseti协议中的支具设计是改善长期预后的关键。未来需开展多组学研究以阐明基因-环境互作机制。