NRG4通过ERBB4-YAP1信号轴抑制乳腺癌转移

推荐 为解决肥胖加速乳腺癌转移的问题，南京医科大学研究人员开展研究。结果表明，NRG4作为关键调节因子，通过ERBB4 - YAP1信号轴抑制MMPs转录，进而抑制乳腺癌细胞迁移和转移。这为靶向NRG4 - ERBB4信号治疗肥胖驱动的乳腺癌提供了理论依据。

　　

论文解读
乳腺癌是全球女性中最常见且致命的恶性肿瘤之一。其中，三阴性乳腺癌（TNBC）因具有侵袭性的临床病程、早期转移潜力以及有限的治疗选择，导致预后不良和死亡率高。上皮 - 间质转化（EMT）是肿瘤转移的关键驱动因素，它使肿瘤细胞获得侵袭和迁移的特性。肥胖作为多种癌症包括乳腺癌的主要风险因素，与乳腺癌的不良预后密切相关。肥胖引起的脂肪组织功能变化会影响肿瘤微环境，促进EMT和转移，但具体哪些脂肪细胞分泌蛋白参与其中尚不清楚。

南京医科大学的研究人员针对这一问题开展了研究。他们首先通过蛋白质组学分析发现了神经调节蛋白4（NRG4），其在肥胖模型小鼠的内脏白色脂肪组织（iWAT）中表达显著降低。NRG4主要由脂肪组织、肝脏等器官表达，具有调节能量平衡等多种功能。研究人员推测NRG4可能在乳腺癌转移中发挥作用。

为验证这一推测，研究人员使用了PyMT - MMTV和4T1乳腺癌模型。结果显示，肥胖会加速乳腺癌转移，而NRG4能够抑制癌细胞迁移和EMT。机制研究表明，NRG4激活ERBB4，产生裂解的pERBB4片段，该片段与磷酸化的YAP1（pYAP1）相互作用，限制其核转位。RNA测序分析发现，NRG4抑制了Mmp9和Mmp12的转录，这两种基因编码的基质金属蛋白酶（MMPs）对细胞外基质重塑和侵袭至关重要。染色质免疫沉淀和启动子实验进一步证实，在没有NRG4的情况下，YAP1与TEAD1结合并激活MMP9/MMP12的转录。此外，重组NRG4（rNRG4）减少了乳腺癌类器官的生长和侵袭性。

研究结果表明，NRG4作为肥胖相关乳腺癌的转移抑制因子，通过抑制ERBB4 - YAP1通路和下调MMPs发挥作用。这一发现为靶向NRG4 - ERBB4信号以减轻肥胖驱动的乳腺癌进展提供了治疗潜力。

作者为开展研究用到的主要关键技术方法包括：使用PyMT - MMTV和4T1乳腺癌模型进行体内实验；通过蛋白质组学分析筛选目标蛋白；采用RNA测序分析基因表达变化；运用染色质免疫沉淀和启动子实验验证蛋白与DNA的相互作用；利用重组蛋白进行功能验证等。

从研究结果来看，在肥胖诱导的乳腺癌模型中，NRG4的表达降低，而其过表达或外源性添加rNRG4能够显著抑制癌细胞的迁移和转移。在机制方面，NRG4通过与ERBB4结合并激活其下游信号通路，影响YAP1的核转位，进而调控MMPs的转录。这些发现不仅揭示了肥胖与乳腺癌转移之间的分子联系，还为乳腺癌的治疗提供了新的靶点。

NRG4作为一种脂肪细胞分泌的因子，在正常生理状态下可能对乳腺组织起到保护作用，抑制肿瘤细胞的侵袭和转移。然而，在肥胖状态下，NRG4的表达受到抑制，导致其对乳腺癌转移的抑制作用减弱。这一发现强调了维持正常脂肪组织功能对于预防和治疗乳腺癌的重要性。

此外，研究中发现的NRG4 - ERBB4 - YAP1 - MMPs信号通路为乳腺癌的治疗提供了新的思路。针对该通路的靶向治疗策略可能成为未来乳腺癌治疗的新方向。例如，开发增强NRG4表达或活性的药物，或者直接靶向ERBB4、YAP1或MMPs的药物，都有可能为乳腺癌患者带来更好的治疗效果。

同时，这项研究也提示我们，肥胖不仅是乳腺癌的一个风险因素，还通过影响肿瘤微环境中的信号通路促进肿瘤的进展。因此，在乳腺癌的治疗和管理中，应重视患者的体重管理，通过控制体重来改善治疗效果。

总之，这项研究为肥胖相关乳腺癌的治疗提供了新的理论依据和潜在的治疗靶点。未来的研究可以进一步深入探索NRG4 - ERBB4 - YAP1 - MMPs信号通路的分子机制，以及开发针对该通路的有效治疗药物，为乳腺癌患者带来更多的治疗选择和希望。同时，也需要在临床研究中验证这些发现，推动研究成果向临床应用的转化。