抑制Dectin-1通过调控小胶质细胞表型缓解早期糖尿病视网膜病变的炎症反应

针对糖尿病视网膜病变(DR)早期炎症调控机制不明的难题，哈尔滨医科大学团队揭示了Dectin-1/Syk/NF-κB信号轴在介导高糖(HG)刺激下小胶质细胞向促炎表型(M1)极化中的关键作用。研究发现抑制Dectin-1可显著降低TNF-α、IL-1β等促炎因子表达，促进抗炎表型(M2)标记物Arg-1上调，通过AAV2病毒干预成功缓解STZ诱导糖尿病小鼠视网膜炎症。该研究为DR早期干预提供了新靶点，发表于《Gene》具有重要临床转化价值。

　　

糖尿病视网膜病变(DR)作为糖尿病最严重的微血管并发症，已成为全球工作人群致盲的首要原因。尽管现有激光和抗VEGF治疗对增殖期DR有效，但早期阶段的炎症调控机制尚未阐明，临床缺乏针对性干预手段。越来越多的证据表明，视网膜小胶质细胞(microglia)的异常激活是DR炎症级联反应的"始动因素"——这些中枢神经系统的免疫哨兵在HG刺激下会从静息状态转变为促炎表型(M1)，分泌TNF-α、IL-1β等细胞因子破坏血-视网膜屏障。然而，驱动小胶质细胞极化的分子开关仍是个谜。

哈尔滨医科大学团队将目光投向了一个鲜少在DR领域被关注的模式识别受体——C型凝集素受体Dectin-1。这个在心肌缺血和脑出血中被证实能激活Syk/NF-κB通路的炎症"放大器"，是否也在DR的视网膜炎症中扮演关键角色？为解答这个问题，研究人员构建了25 mM HG刺激的人小胶质细胞系(HMC3)模型和STZ诱导的C57BL/6J糖尿病小鼠模型，采用qRT-PCR、Western blot、免疫荧光等多维度技术展开探究。

高糖诱导小胶质细胞Dectin-1表达上调
研究发现HG刺激12小时后HMC3细胞的Dectin-1 mRNA表达即显著升高，48小时达到峰值，与Iba-1⁺激活态小胶质细胞共定位明显。通过siRNA筛选获得高效沉默序列si-Dectin-1-3，为后续机制研究奠定基础。

Dectin-1调控小胶质细胞表型转换
在分子水平上，抑制Dectin-1使促炎标志物iNOS表达降低60%，而抗炎标志物Arg-1提升2.3倍；免疫荧光显示iNOS⁺Iba-1⁺/Iba-1⁺细胞比例从78%降至35%，证实Dectin-1是调控小胶质细胞向M1表型极化的"分子开关"。

Syk/NF-κB通路的关键介导作用
共聚焦显微镜下观察到Dectin-1与Syk在细胞膜-胞浆区共定位。机制研究表明，HG通过Dectin-1诱导Syk磷酸化(p-Syk)，进而激活NF-κB信号轴，促使下游TNF-α、IL-1β等炎症因子释放。而si-Syk处理不仅能逆转这些变化，还独立增加Arg-1表达，证实该通路双向调控表型转化。

动物模型验证治疗潜力
在STZ糖尿病小鼠中，玻璃体腔注射AAV2-Dectin-1使视网膜Dectin-1表达降低70%，同时Syk、TNF-α等mRNA水平显著下降。HE染色显示干预组视网膜神经节细胞层(GCL)结构完整性明显改善，炎症浸润减少。特别值得注意的是，该治疗使抗炎因子Arg-1表达恢复至正常水平80%，为临床转化提供剂量参考。

这项研究首次阐明Dectin-1/Syk/NF-κB轴是连接代谢异常与神经炎症的"分子桥梁"，其创新性体现在三方面：首先，发现HG可直接激活Dectin-1而不依赖传统β-葡聚糖配体；其次，揭示该通路通过调控小胶质细胞表型失衡参与DR早期病理进程；最后，证实AAV2介导的基因干预可特异性靶向视网膜炎症微环境。尽管研究未涉及血管病变环节，但为开发"神经-免疫"双靶点治疗策略提供了理论依据。未来可进一步探索Dectin-1抑制剂与现有抗VEGF药物的协同效应，或将为遏制DR进展带来突破性进展。