综述：ADAMTS2：不止是一种前胶原N-蛋白酶

这篇综述系统阐述了ADAMTS2（含血小板结合蛋白基序的解聚素样金属蛋白酶2）的多重生物学功能，不仅详述其作为前胶原I-N蛋白酶（pNPI）在纤维胶原成熟中的核心作用，还揭示了其在血管生成、淋巴管生成、神经发育、免疫调节和精子发生等过程中的新底物与机制。文章整合了动物模型（如Adamts2?/?小鼠）和人类皮肤病型埃勒斯-当洛斯综合征（dEDS）的研究，探讨了ADAMTS2在复杂疾病（如癌症、心血管疾病和神经退行性疾病）中的潜在治疗价值。

　　

ADAMTS2的发现与结构特征
ADAMTS2最初因在动物皮肤病（dermatosparaxis）中的作用被发现，其缺失导致前胶原N端肽滞留，形成异常"象形文字样"胶原纤维。该酶属于ADAMTS锌金属蛋白酶家族，具有N端蛋白酶结构域和C端辅助结构域，后者含血栓反应蛋白基序（TSR），对底物识别至关重要。

表达调控与核心功能
ADAMTS2主要在成纤维细胞和间充质细胞中表达，受TGFβ1、HIF-1等因子调控。其经典功能是剪切前胶原I、III、V的N端前肽，促进胶原纤维组装。双等位基因突变导致的ADAMTS2失活引发人类dEDS，表现为皮肤极度脆弱、膀胱憩室等特征，与关节松弛型EDS（aEDS）表型差异提示其非胶原功能。

超越胶原加工的多重角色
近年研究通过N端蛋白质组学发现ADAMTS2可剪切多种ECM成分（如纤连蛋白、核心蛋白聚糖）及信号分子：

• TGFβ通路调控：剪切LTBP1、TGFβRIII等分子，形成正反馈循环，影响组织纤维化。
• 血管/淋巴管生成：通过TSR结构域抑制内皮细胞增殖（非催化依赖），并激活VEGFC促进淋巴管形成。
• 神经发育：切割Reelin抑制Dab1磷酸化，可能参与精神分裂症和阿尔茨海默病。
• 免疫调节：剪切免疫球蛋白和补体成分，Adamts2^?/?小鼠出现T细胞过度活化。
• 精子发生：通过剪切DKK3影响Wnt信号，导致雄性小鼠不育。

疾病关联与治疗潜力

• 癌症：在胃癌、肾癌中高表达促转移，但在结肠癌中抑癌，作用具有组织特异性。
• 心血管疾病：ADAMTS2缺失加剧心脏肥大，通过PI3K/AKT通路起保护作用。
• 神经疾病：血液ADAMTS2水平与精神分裂症药物反应相关，可能通过多巴胺-D1受体/CREB通路调控。

未来方向
需深入探索ADAMTS2在不同组织中的底物特异性，开发靶向其催化或TSR结构域的干预策略，并验证其在dEDS并发症（如动脉瘤）中的非胶原机制。