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【编辑推荐】为探究肥胖时内脏脂肪组织（VAT）改变及功能障碍机制，研究人员对正常体重与肥胖人群 VAT 行组织染色、RNA-seq、ATAC-seq 等。发现 VAT 代谢相关差异基因富集甲状腺激素受体结合位点，证实 STAT5B 活化降低，其或为改善肥胖新靶点。
肥胖已成为全球日益严峻的公共卫生问题，尤其年轻人群体患病率近几十年增长三倍。肥胖的核心是能量代谢失衡，表现为脂肪组织扩张及功能紊乱。当脂肪储存超过极限时，会引发脂毒性，导致胰岛素抵抗、代谢综合征等。甲状腺激素（TH）是能量代谢的关键调节因子，可调控脂质和葡萄糖代谢、线粒体功能等，但甲状腺激素抵抗与肥胖的关联机制尚不明确。
为揭示肥胖中内脏脂肪组织（VAT）功能障碍的奥秘，国内研究团队开展了相关研究。研究成果发表在《Gene》杂志，为肥胖的机制研究和治疗提供了新方向。
研究人员采用了多种关键技术方法：收集正常体重（BMI 21.77±0.709，n=3）和肥胖（BMI 32.95±1.815，n=3）人群的 VAT 样本，进行组织学染色；运用 RNA-seq 分析基因表达差异，ATAC-seq 检测染色质可及性；通过染色质免疫沉淀（CHIP）实验、体外细胞实验及 RNA 干扰技术验证机制。
线粒体和脂质 droplet 变化
通过免疫荧光染色和 HE 染色发现，肥胖人群 VAT 中线粒体含量显著减少，脂质 droplet 体积更大，提示 VAT 代谢功能受损。
甲状腺激素通过 THRα 结合对 STAT5B 表达的调节在肥胖中改变
结合 RNA-seq 和 ATAC-seq 结果，发现肥胖 VAT 中 9 个与脂肪细胞代谢相关的基因下调，均含甲状腺激素受体结合位点，其中 STAT5B 处于核心地位。基序富集分析、CHIP 实验及体外细胞实验证实，肥胖时三碘甲状腺原氨酸（T3）通过与甲状腺激素 α 受体（THRα）结合激活 STAT5B 的作用减弱。尽管肥胖组 STAT5B 转录起始位点（TSS）附近染色质可及性峰值更高，但基因表达却显著下调。
研究表明，肥胖时 VAT 代谢功能障碍与甲状腺激素受体染色质可及性改变相关，STAT5B 是甲状腺 - 脂肪信号通路紊乱的关键转录因子。该研究首次从表观遗传角度揭示了甲状腺激素抵抗与肥胖的关联机制，为肥胖治疗提供了靶向 STAT5B 的新策略，有望规避传统甲状腺激素疗法的副作用，为代谢性疾病的干预开辟新途径。
