综述：靶向癌症干细胞中的铁死亡：改善癌症治疗的新策略

这篇综述深入探讨了铁死亡（Ferroptosis）在癌症干细胞（CSCs）中的调控机制及治疗潜力，系统总结了通过靶向铁代谢（如TfR/FPN1）、脂质过氧化（如ACSL4/LOX）和抗氧化防御通路（如GPX4/SLC7A11/xCT）等关键节点，选择性诱导CSCs铁死亡的策略，为克服肿瘤耐药和复发提供了新思路。

　　

铁死亡与脂质过氧化

铁死亡是一种铁依赖性、非凋亡性细胞死亡形式，核心特征为铁蓄积和脂质过氧化。多不饱和脂肪酸（PUFAs）在酶促反应（如ACSL4/LPCAT3介导的酯化）或Fenton反应（Fe²⁺催化）作用下生成脂质过氧化物（LPO），导致细胞膜损伤。其中，脂氧合酶（ALOX5/12）和铁代谢关键蛋白（如TfR/STEAP3）是调控铁死亡的核心分子。

铁死亡的防御通路

细胞通过多重机制抵抗铁死亡：

1. GPX4/GSH轴：谷胱甘肽（GSH）依赖的GPX4将脂质过氧化物还原为醇类，其活性受SLC7A11介导的胱氨酸摄取调控。
2. FSP1/CoQH₂通路：膜定位的FSP1通过还原辅酶Q₁₀（CoQH₂）清除自由基，独立于GPX4发挥作用。
3. 线粒体DHODH：二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）通过生成CoQH₂保护线粒体免受脂质过氧化攻击。

CSCs的铁死亡敏感性机制

CSCs因独特的代谢特征对铁死亡具有双重性：

• 促铁死亡因素：CSCs高表达铁转运蛋白（如TfR1）和储存蛋白（如铁蛋白），导致铁超载；同时依赖SLC7A11维持低ROS状态，使其对胱氨酸剥夺敏感。
• 抗铁死亡机制：CSCs通过SOX2上调SLC7A11、CD44v稳定xCT蛋白，或分泌DKK1增强抗氧化能力，逃逸铁死亡。

靶向CSCs铁死亡的策略

1. 铁代谢干预：纳米载体（如FeOOH）靶向递送铁离子，协同GSH耗竭触发Fenton反应。
2. SLC7A11抑制：维生素D下调SLC7A11表达，减少GSH合成。
3. 脂代谢重编程：抑制SCD1或FABP4可阻断单不饱和脂肪酸（MUFAs）合成，增强脂质过氧化。
4. 联合治疗：PEITC与化疗联用通过ROS风暴消除CSCs。

挑战与展望

当前瓶颈包括药物特异性不足、肿瘤微环境（如缺氧/HIF-1α）的干扰及缺乏可靠生物标志物。未来需开发CSCs特异性纳米递药系统，结合单细胞测序解析异质性，并通过类器官模型加速临床转化。铁死亡诱导与免疫检查点抑制剂的联用，或成突破肿瘤治疗瓶颈的关键。

（注：全文严格基于原文缩编，未添加非文献支持内容）