ClinGen RASopathy专家小组更新ACMG/AMP变异解读规范与基因关联研究：提升罕见孟德尔病分类精准性

为解决RASopathies（RAS通路相关疾病）变异分类不一致问题，ClinGen RASopathy专家小组更新了ACMG/AMP变异解读框架，优化了PS2/PM6、PS4等11项显性遗传相关标准及3项隐性遗传标准。研究通过评估147个变异（含59例历史数据和88例新基因数据），验证了更新后规范对隐性病例和外显子组测序变异的分类改进，为其他罕见病提供基准模板。

　　

RASopathies是一组由Ras/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路失调引起的遗传性疾病，发病率约1/1000，以Noonan综合征（NS）最为常见。这类疾病临床特征复杂且存在重叠，包括特殊颅面特征、心血管异常和发育迟缓等，使得临床鉴别诊断困难，基因检测成为确诊关键。然而，不同实验室对变异解读存在显著差异，亟需标准化方案。

为应对这一挑战，ClinGen RASopathy专家小组在《Genetics in Medicine Open》发表了最新研究，更新了美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）和分子病理学协会（AMP）的变异分类框架。研究聚焦两大方向：一是重新评估6个基因-疾病关联（如LZTR1的显性与隐性NS），二是优化11项显性遗传、3项隐性遗传和4项与ClinGen序列变异解读工作组（SVI）建议对齐的标准。

关键技术方法包括：1）基于ClinGen SOP v7-9的基因-疾病关联再评估；2）REVEL（一种整合13种预测工具的算法）评分阈值验证（PP3≥0.7，BP4≤0.3）；3）功能域与热点区域定义（如RAS基因家族的P-Loop和SW1/SW2结构域）；4）对147个变异（含59例历史数据和88例新基因数据）的分类性能测试。

基因-疾病关系升级
通过病例证据累积，5个关联升级为"明确"（Definitive），如LZTR1-AD NS（13分），而MRAS-NS因临床数据不足评为"中等"（Moderate）。

ACMG/AMP标准更新
创新性引入点积分系统：

• PS2/PM6（新发变异）：根据表型一致性（完全符合/有限/不符合）和亲缘验证，赋予0.5-4分，对应支持-极强证据。例如产前病例需具备肥厚型心肌病（HCM）或颈项透明层增厚等特征才可获0.5分。
• PS4（病例观察）：增设-1分机制，用于外显子组中明确存在其他致病基因变异的病例（如Cornelia de Lange综合征患者携带NIPBL变异）。

计算预测与功能域
REVEL评分验证显示，致病（P）与良性（B）变异平均分分别为0.83和0.25（P<0.001），支持SVI推荐阈值。同时明确RAS家族基因的PM1适用区域（如P-Loop），而PM5_Strong需满足同一密码子≥5例患者且≥2种变异类型。

隐性遗传新规范
针对LZTR1相关隐性NS，制定PVS1（功能丧失）和PM3（反式变异）应用规则，并设定更严格人群频率阈值（PM2_Supporting需<0.000025）。

分类性能验证
更新标准使3例原P变异降级为LP（因PS3降级），但新增临床数据维持了多数分类稳定性。新基因测试中，88例变异分类与ClinVar记录无重大冲突，证实规范的鲁棒性。

这项研究的意义在于：首次系统整合了ClinGen SVI建议与RASopathy特异性规则，特别是通过量化标准解决了外显子组数据解读难题。尽管功能证据（PS3）强度暂受限，但为跨疾病标准化分类提供了范本。未来需通过国际合作完善功能验证体系，进一步提升罕见变异解读的准确性。