糖尿病肾病进展中EPHX2基因动态DNA甲基化：一种潜在的诊断生物标志物与治疗新靶点

本研究针对糖尿病肾病(DKD)缺乏有效早期诊断标志物的临床难题，由中国中日友好医院团队通过病例对照设计，首次系统探究了EPHX2基因甲基化与DKD的关联。采用质谱联合亚硫酸盐转化技术检测50对DKD/糖尿病患者EPHX2启动子区CpG位点，发现位点1/7甲基化水平差异显著（AUC=0.896），其中位点7每升高1%可使DKD风险增加56%（OR=1.56）。该研究不仅揭示了EPHX2甲基化作为DKD新型表观遗传标志物的潜力，更为"靶向去甲基化"治疗策略提供了理论依据。

　　

随着全球糖尿病(DM)患病率突破5.36亿人，约40%患者并发糖尿病肾病(DKD)——这种由高血糖引发的肾脏微血管病变，已成为终末期肾病的主要病因。尽管已知炎症、氧化应激和纤维化参与DKD进展，但早期诊断标志物匮乏和治疗靶点有限仍是临床痛点。近年来，表观遗传调控尤其是DNA甲基化（基因序列不变但功能改变的化学修饰）在DKD中的作用备受关注，其中可溶性环氧化物水解酶基因(EPHX2)因其在肾脏保护性物质EETs代谢中的关键作用，成为研究热点。

中国中日友好医院团队在《Gene Reports》发表的研究中，创新性地聚焦EPHX2基因甲基化与DKD的关联。研究人员采用病例对照设计，收集2022-2023年就诊的50对DKD与单纯DM患者外周血样本，通过基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(MALDI-TOF MS)结合亚硫酸盐转化技术，精准检测EPHX2启动子区7个CpG位点的甲基化水平。

基线信息
队列分析显示DKD组与DM组在肾功能指标(eGFR、UACR)、代谢参数(BMI)及病程等方面存在显著差异，为后续表观遗传分析奠定临床基础。

所选位点信息
基于JASPAR数据库预测，研究锁定EPHX2转录起始点附近CpG富集区，发现位点1(13.59% vs 19.30%)、位点4(52.81% vs 45.2%)和位点7(41.71% vs 48.00%)甲基化水平在两组间差异极显著(P<0.001)。

结果
Logistic回归揭示位点7甲基化每增加1%，DKD风险上升56%(OR=1.56, 95%CI:1.26–1.93)。ROC曲线显示位点1/7联合检测鉴别DKD的AUC达0.896（灵敏度91.8%，特异度84.4%），显著优于传统指标。

讨论
该研究首次证实EPHX2甲基化动态变化与DKD进展直接相关：位点7高甲基化可能通过抑制基因表达，减少肾脏保护性EETs生成，促进DHETs积累，加速肾脏损伤。更重要的是，提出"靶向位点7去甲基化"可能成为延缓DKD进展的新策略——这为开发表观遗传疗法提供了精确的分子靶点。

结论
EPHX2基因特定位点甲基化变化不仅是DKD潜在的诊断生物标志物，更揭示了表观遗传调控在DKD发病中的核心作用。该发现为DKD的早期筛查提供了高灵敏度、高特异度的新型检测指标，同时开辟了通过调控DNA甲基化干预疾病进程的治疗新思路，具有重要的临床转化价值。