HK1基因突变相关神经发育障碍的基因型-表型关联研究揭示新型线粒体疾病机制

本研究针对HK1基因杂合突变导致的神经发育障碍伴视觉缺陷和脑异常(NEDVIBA)，通过分析22例新增病例数据，揭示了Thr457位点突变与严重表型的强相关性，证实CSF乳酸升高是该线粒体疾病的敏感生物标志物，为临床诊断和基因panel设计提供了重要依据。

　　

在生命活动的能量代谢过程中，葡萄糖代谢扮演着核心角色。作为糖酵解途径的第一个限速酶，己糖激酶1（HK1）负责将葡萄糖磷酸化为6-磷酸葡萄糖（G6P）。这个看似简单的生化反应，却是连接糖酵解与线粒体氧化磷酸化的关键节点。近年来，科学家们发现HK1基因突变与多种疾病相关，从常染色体隐性遗传的溶血性贫血，到新近认识的常染色体显性遗传神经发育障碍伴视觉缺陷和脑异常（NEDVIBA）。后者作为一种新兴的线粒体疾病，其临床表现异质性大，基因型-表型关系不明，给临床诊断和管理带来巨大挑战。

针对这一科学问题，一个国际研究团队在《Genetics in Medicine Open》发表了重要研究成果。通过对22例新增病例的临床和分子数据进行分析，结合既往文献报道的27例病例，研究人员首次系统描绘了NEDVIBA的完整临床谱系，揭示了特定突变位点与疾病严重程度的明确关联。特别值得注意的是，所有携带Thr457位点错义突变的患者都表现出严重的临床症状，部分甚至导致早夭。这一发现为临床预后评估和遗传咨询提供了重要依据。

研究主要采用了全外显子测序或基因组测序技术对患者及其生物学父母进行检测，通过GeneMatcher平台建立国际协作队列收集病例。采用美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）指南进行变异分类，并对患者成纤维细胞进行HK1酶活性测定。临床严重程度分为轻度、中度、重度和致死型四个等级进行系统评估。

在"参与者"部分，研究报道了来自国际多中心的22例患者，其中5例来自2个家庭的同胞患者。所有患者均携带HK1基因杂合变异，除4例父母样本不可得外，其余均为新生变异。通过热图分析展示了不同变异对应的临床特征分布。

"变异"部分详细描述了10种不同的HK1基因变异，其中c.1370C>T(p.Thr457Met)占比最高（36%）。所有变异在人群数据库中均未见报道。通过二维和三维蛋白结构模型展示，发现NEDVIBA相关变异集中在三个关键区域：N端结构域、连接区和C端结构域。

"基因型-表型相关性"分析显示，Thr457位点变异（包括p.Thr457Met和新型p.Thr457Arg）与最严重的临床表现相关，8例携带者中4例死亡，所有患者均有严重发育迟缓/智力障碍、肌张力异常和主要脑结构异常。相比之下，p.Ser445Leu和p.Gly414Arg变异患者的临床表现相对较轻。值得注意的是，位于C端hexokinase大亚基2结构域的5种新型变异也表现出NEDVIBA表型，扩展了该病的分子谱系。

"己糖激酶活性结果"部分报告了一个意外发现：尽管患者临床表现严重，但携带p.Thr457Met变异的成纤维细胞中HK1酶活性与对照相比并无显著降低。这一结果提示NEDVIBA的发病机制可能不是简单的酶活性缺失，而是涉及更复杂的调控异常。

在讨论部分，作者深入分析了HK1相关疾病的分子机制多样性。与导致溶血性贫血的HK1双等位基因功能缺失突变不同，NEDVIBA由杂合错义突变引起，可能通过破坏G6P结合域，导致HK1活性调控失常。研究特别强调，所有接受脑脊液（CSF）乳酸检测的患者（7/7）都显示水平升高，而血清乳酸升高仅见于75%的重症患者，表明CSF乳酸是更敏感的疾病标志物。脑MRI显示的Leigh综合征样改变和丙酮酸脱氢酶复合体缺乏症（PDCD）相似特征，提示HK1相关NEDVIBA可能代表了PDCD和GLUT1缺乏症的表型混合体。

该研究具有多重重要意义：首先，明确了Thr457等热点突变的临床预后价值，为遗传咨询提供依据；其次，证实CSF乳酸检测对诊断的重要性；第三，提出应将HK1纳入线粒体疾病基因检测panel；最后，对治疗策略进行评估，发现生酮饮食对多数患者无效，为临床管理提供指导。这些发现不仅推进了对HK1相关疾病的认识，也为理解代谢异常与神经发育障碍的关系提供了新视角。