KAT6B基因新发现：先天性畸形与儿童神经母细胞瘤的遗传关联研究

本研究针对先天性畸形与儿童癌症共病的遗传机制不明问题，通过GOBACK队列的基因组测序(GS)分析，发现23.4%患者携带致病/可能致病(P/LP)变异，首次证实KAT6B是神经母细胞瘤新型易感基因(OR=2-4)，为发育异常与肿瘤发生的分子关联提供新见解。

　　

先天性畸形是儿童癌症最显著的风险因素之一，约10%的儿科肿瘤病例可归因于此。然而，这两种疾病共存的遗传基础长期模糊不清。美国每年超1.5万儿童确诊癌症，这种发育异常与恶性肿瘤的关联机制亟待阐明。

为解决这一科学难题，来自美国的研究团队开展了"儿童畸形与癌症遗传重叠研究(GOBACK)"。他们通过连接人口出生缺陷登记系统与癌症登记系统，招募了47例同时患有先天性畸形和儿童癌症的患者及其生物学家族成员，采用全基因组测序(GS)技术系统评估了单核苷酸变异(SNV)、插入缺失(indel)和拷贝数变异(CNV)。研究结果发表于《Genetics in Medicine Open》，揭示了KAT6B作为神经母细胞瘤新型易感基因的重要发现。

关键技术方法包括：1)基于人群登记的队列构建；2)全基因组测序及Mercury(HgV)分析流程；3)ACMG/AMP标准变异分类；4)基因关联分析采用VAAST 2.1算法；5)神经母细胞瘤验证队列包含409病例与952对照。

研究结果首先显示，23.4%(11/47)患者携带致病/可能致病(P/LP)变异，这些变异可分为三类：4个同时关联畸形与癌症的基因(WT1、USP9X、PTPN11、LZTR1)，2个已知癌症易感基因(TP53、PAX5)，以及4个畸形相关基因(MMUT、FBN1、COL3A1、KAT6B)。值得注意的是，携带P/LP变异的患者平均畸形数量更多(2.91 vs 1.81)。

在KAT6B基因研究中，发现一例生殖器-髌骨综合征合并神经母细胞瘤患者携带新生移码突变(p.(Glu1057Glyfs*10))。基因关联分析显示，KAT6B罕见有害变异在神经母细胞瘤病例中显著富集(P=0.017)，根据不同筛选标准，比值比(OR)介于2.35-4.69之间。虽然未发现功能丧失(LoF)变异，但预测有害的错义变异与疾病风险显著相关。

讨论部分指出，这是首个系统评估先天性畸形与儿童癌症共病遗传基础的大规模GS研究。除验证已知易感基因外，创新性地将KAT6B与神经母细胞瘤联系起来。该基因编码组蛋白乙酰转移酶，可能通过调节H3K23乙酰化发挥抑癌作用。尽管需要更多研究验证，但这一发现为理解发育异常与肿瘤发生的分子桥梁提供了新视角。

研究局限性包括样本量较小、表型异质性高以及部分变异分类证据不足。然而，其采用人群基础设计、全面基因组分析等优势，为未来探索这两种疾病的共同遗传机制奠定了重要基础。这些发现不仅提升分子诊断水平，也为高危儿童筛查和靶向干预提供了潜在新靶点。