基于精氨酸-山梨醇共晶凝胶微针的自组装透皮递送系统在色素沉着治疗中的创新应用

本研究针对皮肤色素沉着治疗中传统给药方式的局限性，开发了一种基于精氨酸-山梨醇共晶凝胶（AsE）的自组装微针（MNs）递送系统。通过氢键相互作用构建的AsE/MNs兼具优异机械性能和超亲水性，可穿透角质层直达病灶，实现芦丁等药物的高效负载（溶解度提升168倍）和快速释放（体外渗透量提升15倍）。动物实验证实该系统能有效抑制紫外线诱导的黑色素生成，下调TYR、MITF等关键蛋白表达，为皮肤疾病治疗提供了安全、高效的微创递送平台。

　　

皮肤色素沉着疾病如黄褐斑、老年斑等严重影响患者生活质量，当前口服给药存在呕吐、致畸等副作用，而外用制剂又受限于角质层屏障导致效率低下。尽管微针（MNs）技术能突破角质层，但传统聚合物微针存在机械强度不足、载药量有限等问题。针对这些挑战，研究人员开发了一种基于深共晶溶剂（DES）的新型递送系统。

广东实验室动物监测研究所等机构的研究人员创新性地利用精氨酸（arginine）和山梨醇（sorbitol）通过氢键自组装形成共晶凝胶（AsE），并以此构建溶解型微针。该研究通过分子相互作用调控和材料力学优化，成功解决了传统微针载药与机械性能不可兼得的矛盾，相关成果发表在《Giant》期刊。

研究采用傅里叶变换红外光谱（FT-IR）和扩散排序核磁共振（DOSY-NMR）解析分子机制，通过流变学测试评估机械性能，结合Franz扩散池和共聚焦显微镜进行药物渗透分析。动物实验使用C57BL/6小鼠建立UVB诱导的色素沉着模型，通过Western blot检测TYR、MITF等黑色素合成通路蛋白表达。

3.1 共晶凝胶的制备与表征
精氨酸与山梨醇以1:6摩尔比在85°C下形成透明溶液，冷却后自发组装成凝胶。相比其他糖醇（如木糖醇、异山梨醇），山梨醇独特的羟基分布对凝胶形成至关重要。扫描电镜显示AsE具有致密交联网络，水接触角测试证实其超亲水性（1秒内完全浸润）。差示扫描量热法（DSC）检测到51°C的相变峰，X射线衍射（XRD）表明部分结晶态向非晶态转变。流变测试显示储能模量（G'）始终高于损耗模量（G''），应变超过2.8%时网络坍塌。

3.2 自组装机制解析
FT-IR显示AsE中羟基伸缩振动峰从3400 cm^-1红移至3300 cm^-1，羧基峰从1623 cm^-1移至1566 cm^-1，证实氢键形成。DOSY-NMR显示组分扩散系数统一降至4.33×10^-10 m²/s，¹H NMR中精氨酸H-2信号上移而H-5下移，说明羧基/氨基与羟基的分子间相互作用驱动自组装。

3.3 微针性能验证
光学显微镜显示AsE/MNs针尖完整（穿刺率100%），荧光标记证实药物主要分布在针体。体外穿刺实验显示微针可完全穿透小鼠皮肤，活死细胞染色显示负载250 μg/mL芦丁的AsE仍保持90%以上细胞活性。皮肤愈合实验表明穿刺孔1小时内闭合，组织学未见炎症。

3.6 药物释放与渗透
AsE/MNs在40分钟内完全溶解，Franz扩散实验显示180分钟时芦丁累积释放率达44.6%，是溶液组的15倍。共聚焦3D重建显示药物可渗透至皮肤270 μm深处，主要分布在120-270 μm的中层区域。

3.8 抗色素沉着效果
UVB照射后，模型组小鼠表皮增厚、黑色素沉积，TYR和MITF蛋白表达显著升高。芦丁负载AsE/MNs治疗6天后色素沉着明显减轻，Western blot显示该组DCT、p-CREB等蛋白表达抑制效果显著优于溶液组（p<0.01），证实微针可增强药物透皮效率。

该研究开创性地将共晶凝胶应用于微针制备，通过氢键网络同步实现高机械强度（穿刺应力>10 N）和快速溶解特性。相较于传统化学交联水凝胶，AsE/MNs避免使用有毒交联剂，且载药量提升显著（芦丁溶解度增加168倍）。动物实验证实其能精准调控黑色素合成通路，为皮肤疾病治疗提供了兼具安全性（无炎症反应）与有效性（透皮增强15倍）的新型递送平台。这种基于小分子自组装的策略为多功能微针开发开辟了新途径，在组织工程和个性化医疗中具有广阔应用前景。