EGFR L858R突变晚期非小细胞肺癌患者一线EGFR-TKI疗效的真实世界预后因素分析

本研究针对EGFR 21外显子L858R突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者一线EGFR-TKI治疗的疗效差异问题，通过120例患者的回顾性队列分析，发现ECOG PS≥2、转移器官≥3个、TP53共突变及BMI≤24 kg/m2是预后不良的独立预测因素。该研究为EGFR L858R突变亚型的精准治疗决策提供了重要循证依据。

　　

在非小细胞肺癌(NSCLC)治疗领域，表皮生长因子受体(EGFR)突变患者对酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的响应存在显著异质性。尽管EGFR 21外显子L858R是仅次于19外显子缺失的第二常见敏感突变，但临床观察发现该亚型患者对TKI治疗的反应持续时间差异悬殊——部分患者获益长达数年，而约20%-30%患者短期内即出现耐药。这种"同突变不同命运"的现象，使得探索L858R突变特异的预后因素成为优化临床决策的迫切需求。

北京大学第三医院的研究团队通过2019-2024年单中心真实世界研究，系统分析了120例初治晚期EGFR L858R突变NSCLC患者的临床特征与基因组数据。研究发现：ECOG体能状态评分(PS)=2是影响无进展生存期(PFS)的独立危险因素(HR=2.904)；转移器官≥3个(HR=2.719)、BMI>24 kg/m²(HR=0.335)和ECOG PS=2(HR=10.756)共同构成总体生存期(OS)的预测模型。尤为重要的是，40.8%存在TP53共突变的患者PFS显著缩短(13.7 vs 18.8个月，p=0.006)，且更易伴发肝转移(16.3% vs 4.2%)和骨转移(59.2% vs 40.8%)。这项发表于《Global Medical Genetics》的研究，首次建立了EGFR L858R亚型的多维度预后评估体系。

研究采用回顾性队列设计，通过医院信息系统(HIS)采集患者基线资料，使用26-425基因panel的下一代测序技术(NGS)检测组织样本突变谱，采用RECIST 1.1标准评估疗效，并运用Cox回归模型分析预后因素。

【临床特征分析】
120例患者中位年龄66岁，67.5%为女性，95%为腺癌。91.7%初诊即为IV期，23.3%存在≥3个转移器官。肝转移(9.2%)和骨转移(48.3%)患者PFS显著缩短(p<0.05)。

【基因组特征】
除EGFR L858R外，TP53突变(40.8%)是最常见共突变，其次为MET扩增(3.3%)和RET融合(1.7%)。TP53突变组中32.7%存在≥3个转移灶，显著高于野生型组(16.9%)。

【生存分析】
全队列中位PFS 16.5个月，ECOG PS=2患者PFS风险增加2.9倍(p=0.012)。多因素分析显示，BMI>24 kg/m²患者死亡风险降低66.5%(p=0.009)，而广泛转移者OS风险增加1.7倍。

【TP53亚组】
TP53共突变患者中，合并胸水者PFS更差(HR=3.234)，但未发现显著影响OS的因素，提示TP53可能通过加速疾病进展而非直接导致死亡影响预后。

这项研究揭示了"肥胖悖论"在EGFR突变肺癌中的特殊表现：超重患者(BMI>24)反而预后更好，可能与代谢储备相关。同时证实TP53共突变通过加重肿瘤负荷(肝/骨转移率增高)导致早期耐药。这些发现为L858R突变患者的分层治疗提供了循证依据：对于ECOG PS≥2、多发转移或TP53突变等高危患者，或需考虑TKI联合治疗策略。未来需通过多中心研究验证这些生物标志物的预测价值，并探索EGFR-TKIs与TP53靶向药物的协同作用机制。