基于Heptad Green metrics与质量源于设计(QbD)的Bexagliflozin制剂环保型UPLC含量测定方法开发与验证

本研究针对糖尿病药物Bexagliflozin(BXF)的质量控制需求，开发了一种环保、快速、灵敏的RP-UPLC分析方法。研究人员采用XBridge色谱柱(100 mm×2.1 mm,3.5 μm)和甲醇-乙酸铵(45:55,v/v)流动相，在2.5分钟内完成分析，并通过QbD设计验证方法稳健性。研究创新性运用NEMI、GAPI等7种绿色评估工具证实方法环保性(AGREE评分0.64)，同时满足ICH验证要求，为SGLT2抑制剂类药物绿色分析提供新范式。

　　

在糖尿病治疗领域，钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂Bexagliflozin(BXF)作为2023年FDA新批准药物，其质量控制方法的开发面临双重挑战：既要满足日益严格的药典要求，又要符合绿色化学的发展趋势。传统色谱分析方法常使用高比例有机溶剂、长分析时间，不仅成本高昂，还会产生大量有害废液。与此同时，现有文献报道的BXF分析方法存在有机溶剂用量大(如乙腈占比达40%)、分析时间长(超过10分钟)、绿色评估体系不完善等问题，难以满足当前药品绿色制造的需求。

针对这些技术瓶颈，国内某研究团队在《Green Analytical Chemistry》发表了一项创新研究。该团队巧妙融合质量源于设计(QbD)理念与Heptad Green metrics评价体系，开发出全球首个通过7种绿色工具全面验证的BXF制剂UPLC分析方法。研究采用设计空间优化策略，将甲醇比例降至45%，流速优化至0.2 mL/min，使单次分析仅产生6mL废液，较传统方法降低80%溶剂消耗。

研究关键技术包括：1)采用三因素三水平Box-Behnken设计优化色谱条件；2)依据ICH Q2(R1)进行全验证；3)运用NEMI、GAPI等7种工具进行绿色度评价；4)通过强制降解实验验证稳定性指示特性。样本来源于市售BRENZAVVY片剂(20mg/片)。

方法开发部分显示，研究人员通过六轮系统优化，最终选定XBridge柱(100mm×2.1mm,3.5μm)和甲醇-10mM乙酸铵(45:55)流动相，在0.2mL/min流速下获得对称峰形(拖尾因子1.3)和高柱效(理论塔板数5985)。值得注意的是，尝试用乙醇替代甲醇时出现峰形畸变，证实甲醇在该体系中的不可替代性。

方法验证结果令人瞩目：线性范围5-30μg/mL(r=0.99996)，准确度98.8-99.9%，重复性RSD 0.4%。强制降解实验揭示BXF仅对过氧化降解敏感(降解率4.57%)，在酸、碱、热、光条件下均保持稳定。QbD研究表明，有机相比例(40-50%)、柱温(37-47°C)和流速(0.1-0.3mL/min)三个关键参数的设计空间均满足系统适用性要求。

绿色评价方面取得突破性发现：Eco-scale评分81分(满分100)，AGREE综合得分0.64，NEMI显示3/4象限为绿色。特别值得注意的是，Complex GAPI评估中12项指标显示绿色，仅6项为红色，证明该方法在采样、制备、检测全流程的环保优势。与传统方法对比显示，新方法有机溶剂用量减少45%，能耗降低60%。

该研究实现了三个维度创新：首先，建立首个通过7种绿色工具验证的BXF分析方法，为SGLT2抑制剂类药物的绿色质量控制树立新标准；其次，将2.5分钟超快分析与0.2mL/min低流速完美结合，解决快速分析与绿色环保的矛盾；最后，通过QbD设计证明方法在±10%参数波动下的稳健性，确保工业化应用可靠性。正如研究者指出，这项工作不仅为BXF制剂质量监控提供优选方案，更重要的是为制药行业实施绿色分析化学提供了可复制的技术框架。未来研究可进一步探索生物样品中BXF的绿色检测方法，并扩大绿色评估工具在药物分析中的标准化应用。