机器学习结合多元分子表征的化合物生态毒性预测模型构建与应用

本研究针对化学品生态毒性(HC50)预测难题，整合RDKit分子描述符、MACCS/ECFP4分子指纹与机器学习算法，开发出RMSE 0.740、R2 0.708的xgbTree优化模型，揭示logP、摩尔质量等关键毒性影响因子，为绿色化学设计提供计算毒理学新范式。

　　

随着全球化学品使用量激增，评估化合物对生态系统的潜在危害成为环境科学领域的重要挑战。传统实验方法存在周期长、成本高、伦理争议等问题，而现有计算模型如Hou等开发的神经网络(R2=0.632)和Gao等的自编码器(MAE=0.572)在预测精度和解释性方面仍有提升空间。特别是缺乏系统评估不同分子表征方式对生态毒性预测影响的研究，制约了绿色化学品的设计与优化。

为突破这些局限，研究人员开展了一项创新性研究，通过整合多元计算毒理学技术，构建了高性能的生态毒性预测模型。该研究首先从USEtox数据库获取1815种有机化合物的HC₅₀数据（半数危害浓度，即导致50%测试生物死亡的化合物浓度），采用RDKit计算100种分子描述符、15种拓扑(Kappa/Chi)指数，并结合MACCS(166位)和ECFP4(1024位)分子指纹构建七种分子表征体系。通过随机森林(RF)、XGBoost(xgbTree)、支持向量机(SVM)和广义线性模型(GLM)四种算法比较，最终开发出预测性能优于文献报道的优化模型。

关键技术包括：1) 基于USEtox数据库构建1815种化合物的HC₅₀数据集；2) RDKit计算分子描述符与指纹；3) 10折交叉验证评估模型性能；4) XGBoost算法优化与特征重要性分析。

3.1 数据集分析
研究揭示USEtox数据呈左偏分布(偏度-0.32)，通过分子聚类发现425个结构簇（含137个单例），涵盖从简单芳香烃到复杂杂环的多样性结构，为模型泛化能力奠定基础。

3.2 分子表征选择
比较七种表征组合发现，"100描述符+MACCS"在交叉验证中表现最佳(RMSE=0.761)，而加入ECFP4和拓扑描述符的复合表征在全数据集预测中误差最低(RMSE=0.317)，显示不同任务需要差异化表征策略。

3.3 算法优化
XGBoost在[0,1]归一化的"描述符+MACCS"组合上取得最优性能(RMSE=0.740±0.043)，显著优于SVM(0.759)和RF(0.758)，证实集成学习对毒性预测的优势。

3.4 模型性能
关键发现包括：1) 预测值与实验值强相关(R2=0.984)；2) 特征重要性分析显示logP(权重100)、摩尔质量(38.5)、重原子质量(35.0)、价电子数(18.9)和信息拓扑指数Ipc(17.5)为五大关键描述符；3) 脂溶性增加与毒性降低相关，可能源于生物膜渗透性变化。

3.5 应用域评估
误差分析表明模型在logP(0-5.3)、摩尔质量(200-300 g/mol)区间的化合物预测稍弱，但整体误差分布均匀。18个高误差化合物多含卤素或羧基等极性基团，提示特殊化学相互作用可能超出模型捕获范围。

这项研究通过系统优化分子表征与算法组合，将生态毒性预测精度提升至新高度(R2=0.708)，较前人提高12%。其创新性体现在：1) 首次明确MACCS指纹与基础描述符组合的协同效应；2) 揭示脂溶性-毒性负相关规律，为绿色分子设计提供量化指标；3) 开发的开源工具包(https://github.com/michalwmarek/hc50)推动计算毒理学方法标准化。该成果发表于《Green Analytical Chemistry》，不仅为化学品风险评估提供高效工具，更通过可解释的机器学习特征，深化了对构-效关系的理解，对实现"绿色化学12原则"中的毒性降低目标具有重要实践意义。