雌激素受体表达与信号通路在无特定分子谱子宫内膜癌中的预后价值：分子病理学综合分析

本研究针对无特定分子谱(CNL/NSMP)子宫内膜癌(EC)的异质性难题，通过整合410-468基因测序与免疫组化技术，首次系统评估雌激素受体(ER)和PTEN表达的预后价值。研究发现ER阴性(HR=6)与雌激素信号缺失(HR=3.87)显著降低总生存期，提出基于ER免疫组化的新型风险分层策略，为临床决策提供分子病理学依据。

　　

子宫内膜癌作为妇科常见恶性肿瘤，其治疗决策长期受困于传统组织学分型的局限性。随着分子分型体系的建立，POLE突变型、错配修复缺陷型(MMR-d)和TP53突变型已形成明确的预后分层，但占病例最多的拷贝数低(CNL)/无特定分子谱(NSMP)亚型仍存在显著的临床异质性。这种"灰色地带"使得45%的子宫内膜癌患者难以获得精准预后评估，特别是当肿瘤呈现非子宫内膜样形态时，临床管理更显棘手。

Memorial Sloan Kettering Cancer Center的研究团队在《Gynecologic Oncology》发表的重要研究，通过多维度分析揭示了雌激素受体(ER)在这一难题中的关键作用。研究人员采用MSK-IMPACT技术对1835例CNL/NSMP EC进行341-505基因测序，并随机选取100例进行ER/PTEN免疫组化检测，结合卵巢体积、BMI等临床参数，构建了全面的雌激素信号评估体系。

关键技术包括：1) 临床级靶向测序(MSK-IMPACT)确定CNL/NSMP分子亚型；2) 免疫组化(IHC)定量ER/PTEN蛋白表达；3) Cox回归模型分析生存数据；4) 整合外源性雌激素暴露等多元临床变量。

病理与分子特征
91%病例为子宫内膜样癌，ER阳性率85%，PTEN缺失率59%。值得注意的是，3例癌肉瘤和2例中肾管样癌全部表现为ER阴性，暗示组织学亚型与激素信号的相关性。

生存分析结果
ER阴性使无进展生存风险增加3.75倍(95%CI 1.78-7.9)，总生存风险激增6倍(95%CI 2.39-15.1)。多变量分析确认高级别组织学(HR=6.75)、ER缺失(HR=3.46)和雌激素信号完全缺失(HR=3.87)构成"死亡三联征"。

讨论与启示
该研究颠覆了传统认知：PTEN缺失这一常见分子事件未显示预后价值，而ER状态成为超越组织学分型的独立预测因子。更关键的是，研究首次提出"功能性雌激素信号"概念——即使ER阳性，若患者缺乏卵巢功能、肥胖相关雌激素或外源性激素来源，仍可能归入高危组。这种将分子标志物与生理状态相结合的思路，为个体化治疗开辟新途径。

临床转化方面，研究者建议将CNL/NSMP EC分为ER⁺和ER^-两组管理：前者可考虑激素保留策略，后者则需强化治疗。这种基于免疫组化的简易分型，使得基层医院也能实施精准医疗，具有显著的卫生经济学价值。研究同时留下重要科学问题：ER阴性肿瘤中是否存在独特的致癌通路？这为后续探索提供了方向。

该研究由Clarissa Lam等学者完成，获得NIH/NCI P30CA008748等基金支持。作者披露C. Aghajanian曾接受阿斯利康等药企科研资助，N.R. Abu-Rustum参与GRAIL项目，所有利益冲突均通过机构审查委员会监督。伦理审批符合赫尔辛基宣言要求，所有患者签署书面知情同意。