SO2插入/Smiles重排自由基接力策略实现磺酰化吲哚[2,1-a]异喹啉的四组分模块化合成

研究人员针对磺酰化氮杂环化合物合成中前体制备步骤繁琐、条件苛刻等问题，开发了一种无金属/氧化剂条件下，通过SO2插入/Smiles重排自由基接力策略，实现1,8-烯炔、芳香胺、DABCO·(SO2)2和tBuONO四组分一锅法反应，高效构建具有药用价值的磺酰化吲哚[2,1-a]异喹啉骨架，收率达62%-75%，为药物分子设计提供了新思路。

　　

磺酰化氮杂环化合物在药物和功能材料领域具有重要应用价值，但传统合成方法面临三大挑战：需预先制备不稳定自由基前体（如重氮盐）、使用昂贵金属催化剂、以及多步操作繁琐。特别是含磺酰基的吲哚[2,1-a]异喹啉类化合物，其合成通常需要苛刻条件。针对这些问题，研究人员开发了一种创新的四组分自由基接力策略。

传统方法依赖磺酰氯、磺酰肼等前体，其制备过程常涉及强腐蚀性试剂。虽然近年来SO₂插入策略（使用DABCO·(SO₂)₂等SO₂源）取得进展，但多数仍需光/电催化或金属催化。更关键的是，现有Smiles重排反应通常导致脱磺酰化，难以保留有价值的磺酰基团。这些限制严重制约了磺酰化氮杂环化合物的高效构建。

为解决这些难题，研究人员设计了一种无金属催化的自由基级联反应体系。该工作创新性地将SO₂插入与Smiles重排相结合，利用原位生成的重氮离子捕获SO₂产生磺酰自由基，通过精确控制的自由基接力过程，成功实现了磺酰基团的保留与转化。特别值得注意的是，该方法首次实现了磺酰化吲哚[2,1-a]异喹啉的一步构建，为这类具有抗肿瘤、抗菌活性的分子提供了高效合成路径。相关成果发表在《Green Synthesis and Catalysis》上。

关键技术包括：1）四组分一锅法反应优化；2）自由基捕获实验（使用TEMPO等抑制剂）；3）克级放大实验验证实用性；4）Sonogashira偶联反应进行产物衍生化。研究选用商业可得的芳香胺作为自由基前体，避免了不稳定重氮盐的分离纯化。

【结果与讨论】

1. 条件优化：以1a和4-甲氧基苯胺为模型底物，筛选发现乙腈为最佳溶剂，80℃反应24小时获得75%收率。值得注意的是，无DABCO·(SO₂)₂时反应完全抑制，证实SO₂插入的必要性。

2. 底物拓展：考察了28种底物，包括含供电子基（OMe、Me）和吸电子基（F、Cl、CF₃）的1,8-烯炔，以及不同取代的芳香胺。结果显示邻位取代底物会产生区域异构体（如3ha/3ha'比例为2:1），而α-位未取代的丙烯酰胺仅得到Smiles重排产物4ta。

3. 机理验证：关键实验包括：a）使用预制的4-甲氧基苯重氮盐获得更高收率，证实重氮离子为活性中间体；b）无外加SO₂源时获得25%目标产物，表明底物自身可提供部分SO₂；c）TEMPO抑制实验捕获到自由基加合物7-9，证实自由基路径。

4. 衍生应用：产物3ai通过Sonogashira偶联进一步功能化，获得炔基化衍生物10（64%收率），展示了后续修饰潜力。

【结论意义】
该研究开创性地实现了四组分一锅法构建磺酰化吲哚[2,1-a]异喹啉，具有三大创新点：1）首次将SO₂插入与Smiles重排结合，突破传统脱磺酰化限制；2）开发无金属/氧化剂体系，反应条件温和；3）底物范围广，兼容多种官能团。特别重要的是，通过ortho-乙烯基取代的N-(芳基磺酰基)丙烯酰胺还意外发现8-endo-trig环化路径，获得磺酰化茚满衍生物，为杂环合成提供了新思路。

这项工作不仅丰富了自由基化学工具箱，更为抗肿瘤、抗菌药物的先导化合物开发提供了高效合成平台。其"一锅四组分"的设计理念对绿色合成领域具有示范意义，DABCO·(SO₂)₂的安全使用也为SO₂参与反应提供了实用方案。未来可进一步探索该策略在其它氮杂环体系中的应用，并研究所得化合物的生物活性。