综述：探索双特异性T细胞抗体在妇科恶性肿瘤中的应用

这篇综述系统探讨了双特异性T细胞抗体（TCBs）在妇科恶性肿瘤治疗中的前沿进展，重点解析其通过同时靶向肿瘤抗原（如MUC16、AXL）和CD3+T细胞激活免疫杀伤的机制，对比CAR-T疗法凸显“现货型”（off-the-shelf）优势，并综述了卵巢癌（靶向LYPD1/MUC1）和子宫内膜癌（靶向EPCAM/HER2）的临床前及临床试验数据，同时提出细胞因子释放综合征（CRS）等安全挑战的应对策略。

　　

1. 引言

妇科恶性肿瘤（包括卵巢癌、子宫内膜癌等）传统治疗面临高复发率挑战，免疫治疗尤其是双特异性T细胞抗体（TCBs）通过桥接T细胞与肿瘤细胞，激活特异性免疫杀伤，成为突破方向。相比CAR-T疗法需个性化制备的3-5周“静脉到静脉”时间，TCBs作为“现货型”药物可快速应用，且严重CRS发生率更低，更适合晚期患者。

2. TCBs的作用机制

TCBs通过双靶向设计——一端结合肿瘤细胞表面抗原（如MUC16），另一端结合T细胞CD3分子，形成免疫突触。此过程触发T细胞活化并释放穿孔素、颗粒酶B等效应分子，同时分泌IFN-γ、TNF-α等细胞因子招募更多免疫细胞。图1展示了这一动态过程：TCBs像“分子胶水”紧密连接两类细胞，而图2揭示了CRS的级联反应机制，为临床管理提供依据。

3. TCBs在卵巢癌中的应用

3.1 AXL靶点
AXL靶向的pAXLxCD3ε在临床前研究中联合PARP抑制剂，显著抑制卵巢癌小鼠模型肿瘤生长，延长生存期。其独特之处在于克服了肿瘤异质性对单靶点疗法的限制。

3.2 MUC1与溶瘤病毒协同
溶瘤腺病毒TILT-322携带aMUC1aCD3抗体和IL-2，局部注射后逆转T细胞耗竭，提升γδ T细胞活性，在腹水模型中展现强效抗肿瘤效果。

3.3 LYPD1新靶点
LYPD1/CD3 TCB在70%浆液性卵巢癌中表达，小鼠实验显示高效杀伤且无脱靶毒性，为首次人体试验奠定基础。

3.4 MUC16临床突破
REGN4018（靶向MUC16xCD3）的I/II期试验中，14.3%患者达到客观缓解，中位缓解持续12.2个月。73%患者出现1-2级CRS，通过阶梯给药可控。目前其与PD-1抑制剂联用的试验（NCT03564340）正在进行。

4. TCBs在子宫内膜癌的探索

4.1 MUC16跨界应用
75%子宫内膜癌表达MUC16，尤其晚期浆液性亚型血清CA125（MUC16片段）阳性率高，支持REGN4018的跨癌种应用。

4.2 EPCAM靶向策略
单链抗体solitomab（靶向EPCAMxCD3）在85.7%子宫浆液性癌中激活自体T细胞，腹水模型显示肿瘤细胞清除率达80%。

4.3 HER2/NEU通路
Zenocutuzumab（靶向HER2/HER3）在NRG1融合阳性子宫内膜癌中实现30%缓解率，且毒性可控，为罕见突变提供新选择。

5. 安全挑战与耐药对策

CRS管理采用阶梯给药、皮下注射及激素预处理；针对靶抗原丢失，开发三特异性抗体（TsAbs）或联合PD-1抑制剂（如REGN4018+cemiplimab）。肿瘤微环境调控（如清除Treg细胞）可增强T细胞浸润，临床前数据表明PD-L1阻断能协同提升TCBs疗效。

6. 结论

TCBs凭借“双靶向+现货优势”成为妇科肿瘤免疫治疗新星，但需优化靶点选择（如LYPD1/MUC16组合）、改进给药策略以平衡疗效与CRS风险。未来需扩大临床试验验证联合疗法价值，最终实现从血液瘤到实体瘤的全面突破。