TROP2在子宫癌肉瘤中的表达特征及抗体偶联药物靶向治疗研究

子宫癌肉瘤（UCS）是一种罕见且侵袭性强的子宫内膜癌，临床治疗选择有限。本研究通过分析72例UCS存档组织中TROP2蛋白（免疫组化）和mRNA（qRT-PCR）表达水平，并利用患者来源类器官（PDO）和异种移植（PDX）模型评估TROP2靶向抗体偶联药物（ADC）sacituzumab govitecan（SG）的疗效。结果显示，90%以上UCS存在TROP2表达，且以癌性成分为主或同源分化的肿瘤表达更高；SG在PDO和PDX模型中均显著抑制肿瘤生长（IC50中位数167.7pM）。该研究为UCS的精准治疗提供了新靶点依据。

　　

子宫癌肉瘤（UCS）被称为子宫内膜癌中的"恶中之恶"，占所有子宫内膜癌不足5%，却以高复发率和极低生存率著称——超过半数患者会复发，III期患者5年生存率仅13%。这种由癌性上皮和肉瘤样间质组成的双相肿瘤，目前缺乏有效治疗手段。分子研究表明，其肉瘤成分实为癌细胞的去分化结果，但为何这种转化导致如此强的侵袭性？是否存在可靶向的分子弱点？Memorial Sloan Kettering Cancer Center的研究团队将目光投向了TROP2——这个在多种实体瘤中过表达的跨膜蛋白，近期因其抗体偶联药物（ADC）在乳腺癌等领域的突破而备受关注。

研究团队采用多组学联合作战策略：首先通过TCGA数据库挖掘发现UCS中TROP2 mRNA高表达；随后对72例初治UCS样本进行免疫组化（IHC）和定量PCR验证；进而建立9例患者来源类器官（PDO）和2例异种移植（PDX）模型，测试FDA已批准的TROP2 ADC药物sacituzumab govitecan（SG，含拓扑异构酶I抑制剂SN-38）的疗效。

TROP2表达与肿瘤组分的关系
IHC显示90%以上UCS存在TROP2蛋白表达，且癌性成分占比>50%的肿瘤表达量显著高于肉瘤为主者（p<0.001）。分子层面，同源分化型（保留子宫原生间质特征）比含横纹肌肉瘤等异源成分的肿瘤TROP2 mRNA水平更高（p=0.022）。

PDO模型的分子保真度
建立的9个PDO模型平均保留原发肿瘤88%的基因突变（范围50-100%），且TROP2表达谱与原发灶高度一致，证明其可作为可靠的药物测试平台。

SG的体外杀伤效应
所有PDO模型均呈现剂量依赖性响应，IC₅₀中位值达167.7pM（51.4pM-3.2nM），相当于临床可达到的血药浓度范围。

PDX模型的体内验证
值得注意的是，无论TROP2高表达或低表达的PDX模型，SG治疗均使肿瘤体积显著缩小（p值分别为0.03和0.02），提示即使表达量较低也可能受益。

这项发表于《Gynecologic Oncology》的研究首次系统揭示了TROP2在UCS中的表达规律，并证实SG在该疾病模型中的显著疗效。其突破性在于：①发现组织学亚型与靶点表达的相关性，为精准筛选患者提供依据；②采用PDO/PDX这种高度模拟临床的模型体系，增强结论转化价值；③挑战了"靶点必须高表达才有效"的传统认知，低表达组同样响应。这些发现为即将开展的临床试验奠定基础，也为其他罕见恶性肿瘤的靶向治疗研究提供了范式。作者在讨论中指出，SG的双重作用机制（靶向递送+SN-38的旁观者效应）可能是克服肿瘤异质性的关键，未来需探索预测标志物以优化患者选择。