帕博利珠单抗治疗林奇样与散发性微卫星不稳定子宫内膜癌的II期试验（NCT02899793）：5年生存与应答更新分析

本研究针对复发铂类耐药、微卫星不稳定高（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）子宫内膜癌患者，探索帕博利珠单抗的长期疗效差异。通过5年随访发现，林奇样亚组（n=6）的客观缓解率（ORR）达100%，显著高于甲基化亚组（n=18）的44%（P=0.024），且无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均更优。该研究为MSI-H/dMMR子宫内膜癌的精准免疫治疗分层提供了重要依据。

　　

子宫内膜癌是美国最常见的妇科恶性肿瘤，但其死亡率却逐年攀升，亟需个性化治疗方案。约三分之一的患者存在错配修复缺陷（dMMR），导致微卫星不稳定高（MSI-H）表型，这类肿瘤通常具有高肿瘤突变负荷（TMB）和淋巴细胞浸润特征。MSI-H/dMMR的成因多样：3%-5%源于林奇综合征（Lynch Syndrome）的胚系突变，15%-25%为体细胞突变导致的“林奇样”（Lynch-like），70%-80%则因MLH1基因启动子甲基化（MLH-1 methylated）引发。

针对这一临床难题，一项发表在《Gynecologic Oncology》的前瞻性II期研究（NCT02899793）对帕博利珠单抗的长期疗效进行了评估。研究团队通过免疫组化（IHC）、聚合酶链反应（PCR）和MLH-1甲基化检测筛选MSI-H/dMMR患者，并采用全外显子测序（WES）和FoundationOne平台进行分子分型。24例可评估患者中，林奇样亚组（n=6）展现出显著优势：客观缓解率（ORR）达100% vs 甲基化亚组44%（P=0.024），中位无进展生存期（PFS）未达到 vs 14.6个月（P=0.005），总生存期（OS）未达到 vs 32.6个月（P=0.058）。

关键方法

1. 患者筛选：通过IHC、PCR和MLH-1甲基化检测确认MSI-H/dMMR状态
2. 分子分型：WES和FoundationOne平台分析肿瘤突变负荷及遗传特征
3. 治疗方案：帕博利珠单抗200 mg/3周，持续24个月
4. 终点评估：ORR（主要终点）、PFS和OS（次要终点）

研究结果

• 患者特征：100%患者接受过化疗，63%曾接受放疗。林奇样亚组携带双等位基因MMR突变，甲基化亚组以MLH1启动子甲基化为特征。
• 疗效差异：林奇样亚组ORR、PFS、OS均显著优于甲基化亚组，提示突变机制影响免疫治疗效果。
• 安全性：两组毒性可控，未出现新的安全信号。

结论与意义
该研究首次证实MSI-H/dMMR子宫内膜癌的分子亚型（林奇样 vs 甲基化）可预测帕博利珠单抗疗效。林奇样肿瘤因突变负荷更高且新抗原更丰富，可能激活更强的抗肿瘤免疫应答。这一发现为未来免疫检查点抑制剂临床试验的分层设计提供了转化依据，推动子宫内膜癌精准治疗的发展。