胰岛素样生长因子1（IGF1）通过抑制氧化应激和凋亡保护耳蜗外毛细胞免受顺铂损伤

【编辑推荐】顺铂（CDDP）是临床常用化疗药物，但其耳毒性可导致不可逆听力损伤且缺乏有效防治手段。京都大学团队通过小鼠耳蜗外植体模型，首次证实胰岛素样生长因子1（IGF1）通过激活IGF1受体（IGF1R）显著降低顺铂诱导的外毛细胞（OHCs）损伤，机制涉及抑制氧化应激和细胞凋亡。该研究为临床防治化疗相关听力障碍提供了新靶点，论文发表于《Hearing Research》。

　　

研究背景与意义
顺铂（cisplatin）作为铂类抗肿瘤药物的代表，在多种癌症治疗中发挥关键作用，但其剂量限制性耳毒性可导致75-100%患者出现不可逆听力损伤，尤其对儿童患者影响深远。这种损伤主要表现为耳蜗柯蒂氏器外毛细胞（outer hair cells, OHCs）的进行性丢失，伴随高频听力下降甚至语言频率受损，严重影响患者生活质量。尽管近年来对顺铂耳毒性机制的研究取得进展，包括发现其通过诱导氧化应激和炎症反应导致细胞死亡，但临床仍缺乏特异性防治手段。

胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1, IGF1）作为调控细胞存活的关键因子，既往研究已证实其对噪声性聋、缺血性损伤等多种耳蜗损伤具有保护作用，甚至应用于突发性耳聋的临床治疗。然而，IGF1能否对抗化疗药物引起的耳毒性尚不明确。日本京都大学的研究团队Kohei Yamahara等人在《Hearing Research》发表的研究，首次系统评估了IGF1对顺铂损伤耳蜗毛细胞的保护效应及分子机制。

关键技术方法
研究采用出生后2天（P2）ICR小鼠的耳蜗外植体培养系统，通过不同浓度顺铂（2.5-20 μM）处理建立损伤模型。利用免疫荧光染色定量分析内外毛细胞存活率，结合IGF1受体（IGF1R）拮抗剂（JB1）和抑制剂（AG1024）验证通路特异性。通过检测活性氧（ROS）水平评估氧化应激状态，TUNEL染色分析细胞凋亡，并采用EdU标记排除细胞增殖的影响。

研究结果

1. 剂量-效应关系：10 μM顺铂处理48小时可导致50% OHCs丢失，而内毛细胞（IHCs）耐受性更强，20 μM才出现显著损伤。
2. IGF1的保护作用：10 ng/mL IGF1处理使OHCs存活率从50%提升至80%，且该效应被IGF1R抑制剂完全阻断，证实IGF1-IGF1R通路的特异性。
3. 机制解析：
   • 氧化应激调控：IGF1使顺铂诱导的ROS水平降低2.3倍
   • 凋亡抑制：TUNEL⁺细胞减少67%，且EdU实验证实保护作用不依赖细胞增殖
4. 细胞特异性：支持细胞（supporting cells, SCs）未受IGF1影响，提示其作用集中于毛细胞。

结论与展望
该研究首次阐明IGF1通过IGF1R依赖的方式减轻顺铂耳毒性，核心机制涉及：（1）清除过量ROS；（2）抑制线粒体凋亡通路。这一发现为开发靶向IGF1的耳保护策略提供了理论依据，尤其对儿童癌症患者的听力防护具有重要临床价值。作者建议后续开展在体研究，验证全身给药的有效性及安全性。值得注意的是，IGF1作为已有临床应用的生长因子，其转化潜力显著高于实验性化合物，有望加速临床转化进程。