可乐定通过调控耳蜗毛细胞TRPC6介导的钙内流减轻噪声性听力损失

噪声性听力损失(NIHL)是困扰全球的公共卫生难题，其核心机制涉及耳蜗毛细胞钙超载。滨州医学院团队发现α2肾上腺素受体激动剂可乐定(clonidine)能通过抑制去甲肾上腺素(norepinephrine)释放，阻断TRPC6通道介导的Ca2+内流，进而抑制MLCK-MRLC信号通路，显著减轻噪声暴露导致的毛细胞损伤和突触退化。该研究为NIHL防治提供了新靶点和临床转化策略。

　　

论文解读

在现代社会，随着个人音频设备的普及和娱乐场所噪声污染加剧，噪声性听力损失(NIHL)正成为威胁全球约10亿青壮年健康的隐形杀手。这种不可逆的听力损伤源于耳蜗中娇弱的毛细胞——这些将声波转化为电信号的"精密传感器"一旦被噪声摧毁便无法再生。尽管耳塞等物理防护措施广为提倡，但针对毛细胞死亡的分子机制研究和药物干预仍存在巨大空白。

传统研究已发现噪声暴露会引发Ca²⁺超载、氧化应激等多重损伤机制，但其中交感神经系统过度激活释放的去甲肾上腺素(norepinephrine)如何参与这一过程仍是未解之谜。滨州医学院团队在《Hearing Research》发表的研究首次揭示：噪声应激通过激活TRPC6(瞬时受体电位经典亚型6)通道引发Ca²⁺洪水般涌入毛细胞，而FDA老药可乐定(clonidine)能像"分子刹车"般阻断这一致命连锁反应。

研究人员采用C57BL/6J小鼠建立105dB宽带噪声暴露模型，通过听觉脑干反应(ABR)测试、免疫荧光染色、Western blot等技术，结合分子对接分析，系统评估了可乐定对TRPC6-Ca²⁺-MLCK-MRLC信号轴的调控作用。

Clonidine protects against noise-induced hearing loss
通过三阶段给药方案(噪声暴露前24h、1h及暴露后立即)，研究发现可乐定组小鼠ABR阈值显著低于噪声对照组(P<0.01)，外毛细胞损失减少47.3%，带状突触完整性保持更好。这证实可乐定能穿透血迷路屏障发挥耳蜗保护作用。

Clonidine suppresses TRPC6 activation and Ca²⁺ influx
免疫共沉淀显示噪声暴露使TRPC6与norepinephrine结合增加2.1倍，而可乐定组TRPC6蛋白表达降低38%。钙成像显示可乐定使毛细胞Ca²⁺荧光强度下降63%，分子对接揭示norepinephrine与TRPC6的TYR⁴⁵¹、GLU⁵⁴³形成稳定氢键，阐明药物作用靶点。

Mechanistic insights into Ca²⁺-MLCK-MRLC pathway
Western blot显示噪声组p-MLCK/MYL12蛋白表达激增，而可乐定显著抑制该通路激活。同时，药物处理使氧化应激标志物8-OHdG减少52%，凋亡相关cleaved caspase-3下降41%，证实其通过Ca²⁺稳态调控发挥多靶点保护。

这项研究不仅首次阐明norepinephrine-TRPC6-Ca²⁺轴在NIHL中的核心作用，更创新性地将临床降压药可乐定"老药新用"。其意义在于：1) 为NIHL提供可快速临床转化的预防方案；2) 揭示交感神经应激反应与感觉器官损伤的分子桥梁；3) 证实Ca²⁺依赖性MLCK-MRLC通路在听觉系统中的调控价值。未来研究可进一步优化给药方案，探索TRPC6特异性拮抗剂的开发潜力。