综述：家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）的遗传学

这篇综述系统阐述了家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(fHLH)的遗传学机制，重点解析了细胞毒性颗粒通路相关基因(PRF1/UNC13D/STX11/STXBP2等)缺陷导致的免疫调控异常，强调基因检测需结合临床表现和功能学研究，并探讨了fHLH与继发性HLH(sHLH)的鉴别诊断及治疗策略更新。

　　

家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(fHLH)作为一种危及生命的免疫调控紊乱疾病，其核心发病机制与细胞毒性颗粒通路基因缺陷密切相关。当T细胞和NK细胞无法通过穿孔素(perforin)-颗粒酶(granzyme)途径有效清除靶细胞时，就会导致不受控的免疫激活和细胞因子风暴。

关键致病基因与分子机制
细胞毒性颗粒通路中PRF1、UNC13D、STX11和STXBP2等基因的双等位基因突变构成经典fHLH的遗传基础。穿孔素(PRF1)作为细胞膜穿孔蛋白，协同颗粒酶诱导靶细胞凋亡。而UNC13D、STX11和STXBP2则参与细胞毒颗粒的胞吐作用，其中STXBP2作为Munc18-2蛋白，通过与突触融合蛋白STX11结合调控囊泡锚定。这些基因缺陷导致细胞毒性功能丧失，但保留细胞增殖和细胞因子分泌能力，最终引发"免疫系统暴走"。

特殊综合征与基因型-表型关联
值得注意的是，RAB27A、LYST和AP3B1等基因突变不仅导致fHLH，还伴随白化病表现，揭示黑色素细胞与免疫细胞共享的囊泡运输机制。X连锁淋巴增殖性疾病1型(XLP1)则由SH2D1A基因突变引起，其特征性表现为EB病毒(EBV)诱发的HLH、B细胞淋巴瘤和低丙种球蛋白血症三联征。SAP蛋白缺陷导致SLAM家族受体信号传导异常，使EBV感染成为致命的免疫灾难。

诊断策略与临床挑战
基因诊断应采用阶梯式策略：先检测核心四基因(PRF1/UNC13D/STX11/STXBP2)，再扩展至相关综合征基因。需特别警惕意义未明变异(VUS)的解读必须结合脱颗粒试验、穿孔素表达检测等功能学研究。随着二代测序技术发展，约30%临床诊断的fHLH患者仍未能发现已知基因突变，提示存在新致病基因等待发现。

治疗前景与研究方向
造血干细胞移植(HSCT)仍是根治fHLH的主要手段，但移植时机选择需权衡化疗风险和疾病进展。靶向细胞因子通路药物(如IL-1/IL-6抑制剂)和JAK抑制剂为桥接治疗提供新选择。未来研究方向包括开发基因编辑治疗策略、建立人源化小鼠模型，以及通过国际多中心注册研究完善基因型-表型数据库。

随着精准医学发展，对fHLH遗传本质的深入理解正在改写临床实践——从基于症状的抢救性治疗，转变为基于分子诊断的预见性干预，为这类致死性疾病带来新的生存希望。