综述：家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的临床特征与治疗

（推荐语）本综述系统阐述了家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（fHLH）的遗传机制、多系统临床表现及诊疗进展，强调其由淋巴细胞毒性缺陷引发过度免疫激活（HLH-2004诊断标准），需化疗/免疫抑制后行异基因造血干细胞移植（allo-HCT），为临床管理这一致死性疾病提供重要参考。

　　

Key points

家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（fHLH）的临床表现具有高度异质性，可累及多器官系统并快速进展至致命性多器官功能衰竭。其诊断需结合临床特征（如持续发热、肝脾肿大）、实验室指标（血细胞减少、铁蛋白升高）、组织学证据（噬血现象）及基因检测（PRF1、UNC13D等基因突变）。标准治疗方案包括依托泊苷为主的化疗（如HLH-94/2004方案）联合地塞米松，后续需进行异基因造血干细胞移植（allo-HCT）以根治疾病。最新研究揭示调节性T细胞功能异常及干扰素-γ通路过度激活在发病中的关键作用。

Clinical Manifestations of Familial Hemophagocytic Lymphohistiocytosis

fHLH患者多在1岁内发病，中位诊断年龄为3个月至3.5岁，显著早于继发性HLH（sHLH）的3-7岁。典型表现为稽留高热、进行性肝脾肿大、血细胞减少（90%为双系或三系减少），约30%伴神经系统症状（惊厥、脑膜刺激征）。实验室特征包括甘油三酯升高、纤维蛋白原降低及自然杀伤（NK）细胞功能缺陷。值得注意的是，约15%的婴儿期急性肝衰竭由隐匿性fHLH导致。

Summary

近二十年研究证实fHLH是一组常染色体隐性遗传病，核心机制为穿孔素（PRF1）介导的细胞毒颗粒释放缺陷，导致CD8⁺T细胞和巨噬细胞过度活化，引发“细胞因子风暴”。免疫分型（CD107a脱颗粒试验）联合二代测序可提高诊断率。尽管化疗可使60%-70%患者获得缓解，但仅造血干细胞移植能实现长期生存，5年生存率约50%-60%。

Clinics care points

• 对不明原因高炎症状态（尤其伴肝衰竭或神经系统症状）患者需警惕fHLH
• 功能性检测（NK细胞活性、sCD25水平）比单一基因检测更具临床价值
• 移植前需通过靶向治疗（如emapalumab抗IFN-γ单抗）控制炎症状态

Disclosure

本研究披露作者K.E. Nichols接受Incyte Corporation研究资助，其他作者无利益冲突。