基于9基因座HLA等位基因与单倍型频率解析墨西哥人群遗传多样性及其造血细胞移植配型价值

本研究针对墨西哥人群HLA（人类白细胞抗原）系统遗传多样性图谱缺失问题，通过分析17万NMDP墨西哥 donor center志愿者9基因座（HLA-A～C～B～DRB1～DRB3/4/5～DQA1～DQB1～DPA1～DPB1）高分辨率数据，首次系统绘制墨西哥五大区域HLA单倍型特征。研究发现78%墨西哥供体基因型在全球库中罕见，揭示其显著增加库容多样性，模型预测5/8以上匹配率超99%，为墨西哥及美国拉丁裔患者提供精准移植资源。

　　

在造血细胞移植（HCT）领域，人类白细胞抗原（HLA）匹配程度直接决定移植成功率。墨西哥作为全球西班牙语人口最多的国家，其复杂的人口构成——融合了美洲原住民、欧洲殖民者和非洲奴隶的基因遗产——造就了独特的HLA多态性。然而，墨西哥患者长期以来面临供体库代表性不足的困境：全球超4100万无关供体登记库中，墨西哥裔占比不足0.1%，导致患者难以找到理想匹配。更棘手的是，墨西哥本土缺乏系统性HLA遗传图谱，使得精准招募策略无从制定。

为破解这一困局，美国国家骨髓捐献计划（NMDP）墨西哥 donor center的研究团队展开了迄今最大规模的墨西哥人群HLA解析工程。他们收集了2017-2024年间170,650名墨西哥志愿者的高分辨率HLA基因分型数据，覆盖全国五大地理区域（CENTER、CENTER GULF、NORTH、OCCIDENTE和MAYA），采用新一代测序技术（NGS）获得HLA-A至DPB1共9个基因座的抗原识别域（ARD）2字段分辨率数据。通过自主研发的期望最大化算法（EM），团队成功构建了包含混合分辨率数据和部分位点缺失的完整单倍型频率图谱，相关成果发表于《Human Immunology》。

关键技术方法包括：1）基于地理分层的17万墨西哥供体队列；2）整合全基因覆盖（class I）和长程外显子测序（class II）的NGS技术；3）可处理相位模糊和缺失数据的EM算法；4）非对称连锁不平衡（ALD）分析；5）Nei遗传距离与主成分分析（PCA）的多群体比较；6）蒙特卡洛模拟的5/8匹配率预测模型。

4.1. HLA单倍型特征
研究发现所有墨西哥群体共享1,394条核心9基因座单倍型（占累积频率50%），其中最高频单倍型A68:03～C07:02～B39:05～DRB4 * 01:01～DRB1 * 04:07～DQB1 * 03:02～DQA1 * 03:01～DPA1 * 01:03～DPB1 * 04:02在MAYA区频率达3.8%。值得注意的是，这些优势单倍型多携带美洲原住民特征性等位基因（如B39:05、DRB1 * 04:07），但在南美群体（阿根廷、巴西）中几乎绝迹。

4.2. 等位基因分布规律
DPB1位点呈现特殊选择模式：DPB1 * 04:02/04:01/02:01三个等位基因占据72%频率，导致该位点纯合度显著高于其他class II基因（p<0.05）。相比之下，DRB1和DQB1等位基因分布更为均衡，反映不同HLA基因的选择压力差异。

4.3. 群体遗传学关联
PCA分析显示墨西哥群体形成三个聚类：MAYA区因高美洲原住民血统单独成簇；CENTER与CENTER GULF因地理邻近聚为一类；NORTH和OCCIDENTE则与美国墨西哥裔（MSWHIS）遗传距离最近。与南美群体比较发现，墨西哥特有单倍型在智利、阿根廷人群中频率不足0.001%。

4.4. 临床匹配价值
考虑供体可用性后，模型预测墨西哥患者在本土库中8/8匹配率为15.3%（CENTER最高达18%），但5/8匹配率超99%。对美国拉丁裔患者的延伸分析显示，墨西哥供体对MSWHIS患者的8/8匹配率达12.2%，显著优于其他拉丁裔群体（CARHIS仅4%）。

这项研究首次绘制了墨西哥人群高分辨率HLA全景图谱，揭示其作为"基因多样性热点"的价值——78%墨西哥供体基因型在全球库中出现≤3次。实际应用方面，已有317例墨西哥供体成功用于移植（80.5%服务于美国拉丁裔患者），其中2/3为完美匹配。研究不仅为墨西哥本土患者开辟了生命通道，更通过量化区域遗传差异（如MAYA区独特单倍型），为靶向招募策略提供数据基石。

值得关注的是，团队发现的823例新等位基因（55%为class I）暗示墨西哥人群仍存在大量未表征的HLA多态性。未来结合地理祖先信息（非现用行政区划）的深度分析，或将进一步释放这个基因宝库的潜力。正如研究者强调，这项成果既是科学上的突破，更是对健康公平的践行——让每个墨西哥血液病患者，都能在基因的海洋中找到属于自己的"生命密码"。