综述：朗格汉斯细胞组织细胞增生症的基因组改变

（编辑推荐）本文系统阐述了朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）作为髓系肿瘤的分子机制，聚焦MAPK通路（尤其是BRAFV600E突变）驱动发病的核心作用，揭示其与疾病严重程度、神经退行性变（LCH-ND）的关联，并探讨靶向治疗前景。

　　

Key points
朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）是一种由髓系前体细胞中MAPK通路基因激活突变驱动的髓系肿瘤性疾病。疾病严重程度与起源细胞的分化潜能相关，其中BRAF^V600E是最常见的体细胞突变，与全身性重症和神经退行性变风险显著相关。

Epidemiology of Langerhans cell histiocytosis
LCH发病率与霍奇金淋巴瘤和急性髓系白血病相当，儿童中位诊断年龄30个月，婴儿发病率最高（5例/百万/年），成人仅1-2例/百万/年。

Somatic mutations and Langerhans cell histiocytosis
2010年研究发现，50%以上LCH病变存在BRAF^V600E突变，该突变特异性存在于CD34⁺髓系前体细胞中，终结了此前关于LCH遗传基础的非重复性结论。

The mitogen-activated protein kinase pathway
MAPK通路通过RTKs-RAS-RAF-MEK-ERK级联调控细胞分化与存活，其组成性激活是LCH的核心机制。BRAF^V600E导致ERK持续磷酸化，驱动病理性朗格汉斯细胞增殖。

Germline genomic landscape
同卵双胞胎LCH共病率达90%，提示胚胎期突变前体细胞的共享可能；家族性病例罕见但存在，暗示潜在遗传易感性。

Other histiocytic disorders
Erdheim-Chester病（ECD）中50-60%存在BRAF突变，Rosai-Dorfman病（RDD）和幼年黄色肉芽肿（JXG）则分别以MAP2K1和NRAS突变为主，但均以MAPK/ERK通路失调为共同特征。

BRAF^V600E in other cancers
该突变见于8%人类肿瘤，在儿童癌症中尤其高发，但与其他恶性肿瘤不同，LCH对单药BRAF抑制剂表现出显著敏感性。

Mutations: Diagnosis and risk
BRAF^V600E阳性LCH患者更早发病、更易出现危险器官受累和治疗失败，成人患者中该突变与第二恶性肿瘤（尤其血液肿瘤）风险升高相关。

Mutations: Implications for therapy
MAPK抑制剂在成人LCH/ECD中显示显著疗效，维莫非尼治疗BRAF^V600E阳性患者客观缓解率达89%，儿童临床试验正在进行中。

Langerhans cell histiocytosis beyond BRAF
约15%LCH病例未检出已知MAPK通路突变，提示存在其他驱动机制。ERK磷酸化普遍存在于所有LCH病例，成为 unifying 治疗靶点。

Clinics care points
现行标准治疗（长春碱/泼尼松）30年未变，复发率高。基于分子机制的靶向治疗有望改写临床实践，尤其对高风险患者。