纳武利尤单抗联合伊匹木单抗、立体定向放疗与流感疫苗治疗难治性胰腺癌的II期临床研究（INFLUENCE）：探索免疫联合疗法的可行性

针对难治性胰腺癌（PC）免疫治疗响应率低的难题，丹麦哥本哈根大学医院团队开展了一项II期研究（NCT05116917），探索纳武利尤单抗（nivolumab）、伊匹木单抗（ipilimumab）、流感疫苗联合立体定向体部放疗（SBRT）的疗效。结果显示，尽管联合方案安全性可控，但未达到预设的15%客观缓解率（ORR）阈值，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）仅分别为1.6和2.2个月。该研究为免疫联合策略在PC中的优化提供了重要临床数据。

　　

胰腺癌（PC）因其诊断晚、化疗耐药性强而被称为"癌王"，5年生存率不足10%。尽管FOLFIRINOX和吉西他滨/白蛋白紫杉醇等方案获批一线治疗，但患者多在1年内进展，后线治疗选择极其有限。免疫检查点抑制剂（ICI）虽在多种癌症中显效，却因胰腺癌肿瘤微环境（TME）的免疫抑制特性（如T细胞浸润不足）屡遭滑铁卢。在此背景下，丹麦哥本哈根大学医院团队独辟蹊径，将流感疫苗的免疫激活潜力与双免疫检查点阻断（抗CTLA-4的伊匹木单抗+抗PD-1的纳武利尤单抗）、立体定向放疗（SBRT）联用，开展了名为INFLUENCE的II期研究，论文发表于《Immuno-Oncology and Technology》。

研究采用单中心、两阶段设计（NCT05116917），入组19例接受过吉西他滨或氟尿嘧啶方案后进展的晚期PC患者。关键技术包括：15 Gy单次SBRT照射、每6周1 mg/kg伊匹木单抗（限2次）、每2周3 mg/kg纳武利尤单抗（持续至进展或1年）以及首周期首日皮下接种流感疫苗。主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。

患者特征
入组患者中位年龄62岁，84%存在肝转移，89%接受过≥2线治疗，中位基线CA19-9高达4390 kU/l。这些数据反映出研究人群的晚期性和难治性特征。

疗效结果
令人遗憾的是，所有患者均未达到客观缓解或疾病稳定。中位PFS仅1.6个月（95%CI 1.4-1.8），中位OS 2.2个月（95%CI 1.8-4.6），远低于预设的ORR>15%或16周疾病控制率≥50%的继续入组标准。值得注意的是，8例患者在入组2个月内死亡，凸显晚期PC的侵袭性。

安全性分析
68%患者出现治疗相关不良事件（TRAE），16%为≥3级，包括疲劳（5%）、腹泻（5%）和肾上腺功能不全（5%）。流感疫苗的加入未显著增加毒性，安全性谱与既往ICI报告一致。

讨论与意义
尽管临床前研究显示流感疫苗可通过激活CD4⁺/CD8⁺ T细胞和干扰素-γ通路增强抗肿瘤免疫，且在肺癌患者中观察到流感感染与生存改善相关，但该策略在PC中未能转化疗效。研究者认为这可能与患者高度免疫抑制状态、肿瘤负荷过大有关。值得注意的是，该研究首次在PC中系统评估了疫苗-ICI-放疗三联模式，其阴性结果为后续研究排除无效组合提供了关键参考。目前团队正开展转化研究，试图解析治疗失败的机制，为优化免疫联合策略指明方向。