泰国清迈大学医院肺结核患者抗结核药物肝毒性发生率及相关风险因素的回顾性研究

本研究针对抗结核药物(ATDH)肝毒性这一临床难题，通过回顾性横断面研究分析了567例肺结核患者的临床数据。研究发现肝毒性发生率高达41.97%，并确定高龄(>70岁)、低BMI(<18.5 kg/m2)、饮酒、NAT2慢乙酰化基因型等为独立危险因素，其中NAT2慢乙酰化者风险最高(OR=78.18)。该研究为高风险患者监测和个体化治疗提供了重要依据。

　　

结核病(TB)至今仍是全球重大公共卫生威胁，标准抗结核治疗方案虽然高效，但药物性肝损伤(ATDH)发生率高达5-28%，常导致治疗中断甚至诱发耐药。更棘手的是，临床缺乏可靠的预测指标，尤其在亚洲人群中相关研究较少。泰国作为结核病高负担地区，清迈大学医院的研究团队注意到这一问题：当患者因肝毒性被迫停药时，不仅影响疗效，还可能导致治疗失败和耐药结核产生。更复杂的是，既往研究多关注临床因素，对NAT2(乙酰转移酶2)等基因多态性的影响认识不足。

为填补这一空白，清迈大学医院的研究人员开展了一项大规模回顾性研究，分析2010-2024年间567例药物敏感性肺结核患者的临床数据。研究创新性地整合了NAT2基因分型与常规临床指标，结果发表在《IJID Regions》上，揭示了亚洲人群特有的风险特征：41.97%患者出现肝毒性，其中NAT2慢乙酰化基因型的风险高达普通人群的78倍，远超预期。这一发现为高风险患者的早期识别提供了分子标志物。

研究采用多学科方法：1)基于医院TB登记系统的回顾性队列设计；2)标准化肝毒性评估(按WHO分级标准)；3)亚组NAT2基因分型(检测关键单核苷酸多态性)；4)多变量逻辑回归分析风险因素。样本来自确诊肺结核且接受标准四联治疗(异烟肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇)的成年患者，排除基线肝功能异常者。

【研究结果】
【基线特征】纳入的567例患者中，238例(41.97%)发生肝毒性。ATDH组平均年龄显著更高(60.1±18.87岁)，47.5%患者BMI<18.5 kg/m²（非ADR组仅2.7%）。值得注意的是，46.6%肝毒性患者有饮酒史，而对照组仅11.2%。

【NAT2基因型】在91例基因分型患者中，93.87%的肝毒性患者为NAT2慢乙酰化型，该表型使肝毒性风险激增78倍(95%CI:14.17-431.46)。相比之下，快速乙酰化型具有保护作用(OR=0.001)。

【严重程度】多数肝毒性为轻中度(96.22%)，50%达到WHO 2级。时间分布显示26.05%发生在治疗2-3周，41.59%在3-4周，提示强化期监测尤为关键。

【多因素分析】最终模型显示四大独立预测因子：年龄>70岁(OR=41.72)、低BMI(OR=56.48)、当前饮酒(OR=10.95)和NAT2慢乙酰化(OR=78.18)。值得注意的是，他汀类药物联用虽在单因素分析中显著，但因与基础疾病共线性未进入最终模型。

【讨论与意义】
这项研究首次在东南亚人群中系统评估了基因-环境因素对ATDH的协同影响。NAT2慢乙酰化型的极端高风险(OR=78.18)尤为突出，可能与该基因型导致异烟肼代谢受阻、毒性中间体积累有关。这一发现具有重要临床价值：在资源有限地区，对高龄、营养不良患者进行靶向NAT2检测，可提前识别高风险个体并调整方案(如降低异烟肼剂量或选用替代药物)。

研究还揭示了营养不良(BMI<18.5 kg/m²)的惊人风险(OR=56.48)，这可能与肝脏修复能力下降有关。这提示在结核病高发的贫困地区，营养支持可能是预防肝毒性的低成本干预手段。时间分布特征则为优化监测方案提供了依据，建议在治疗3-4周加强肝功能随访。

局限性包括酒精摄入量未定量评估、NAT2分型样本量有限等。未来研究可探索NAT2快速检测技术的临床应用，并在多民族队列中验证这些发现。总体而言，该研究为TB个体化治疗提供了重要循证依据，特别是推动了药物基因组学在资源有限地区的实践应用。