KCa2通道抑制在低钾兔心脏中的安全性评估：与NaV1.5和KV11.1阻滞的致心律失常风险对比

本研究针对心房颤动治疗新靶点KCa2通道抑制剂的潜在心室副作用展开，通过离体兔心Langendorff灌流模型，对比KCa2抑制剂AP14145/AP30663与传统抗心律失常药多非利特（KV11.1阻滞剂）和氟卡尼（NaV1.5阻滞剂）在正常/低钾条件下的致心律失常风险。发现KCa2抑制不延长动作电位时程（APD90）或增加心律失常标志物，而多非利特在低钾时显著加剧心室电不稳定，为KCa2靶向药物的心脏安全性提供重要证据。

　　

在心血管疾病治疗领域，心房颤动（AF）的药物治疗始终面临安全性与有效性的平衡难题。传统抗心律失常药物如多非利特虽能调节心律，却因阻滞K_V11.1（hERG）通道导致心室复极异常，尤其在低钾血症时可能引发致命性室性心律失常。近年来，小电导钙激活钾通道（K_Ca2.1-3，又称SK通道）成为AF治疗的新兴靶点，但其心室电生理影响尚不明确。这项发表在《IJC Heart》的研究，通过严谨的离体心脏实验，首次系统比较了K_Ca2抑制剂与传统药物的致心律失常风险。

研究团队采用离体兔心Langendorff灌流技术，通过房室结消融建立缓搏模型，分别评估K_Ca2抑制剂（AP14145 3 μM、AP30663 1.5 μM）、K_V11.1阻滞剂多非利特（10 nM）和Na_V1.5阻滞剂氟卡尼（1.5 μM）在正常血钾（4 mM K⁺）和低钾（2.5 mM K⁺）条件下的电生理效应。通过单相动作电位记录分析心室动作电位时程（APD₉₀）、三角化程度（APD₉₀-APD₃₀）、短时变异性（STV）及心律失常评分等指标，全面评估药物安全性。

K_Ca2通道抑制剂不延长心室APD₉₀
研究发现，多非利特在正常血钾时即显著延长APD₉₀（92 BPM时延长51 ms，p<0.001），并呈现反向频率依赖性（心率越慢延长越显著）。低钾血症使该效应加剧（200 BPM时APD延长40 ms，p=0.004）。相比之下，两种K_Ca2抑制剂和氟卡尼均未显著改变APD₉₀，表明K_Ca2通道对健康兔心室复极贡献有限。

多非利特特异性增加致心律失常标志物
低钾本身即导致动作电位三角化加重（92 BPM时三角化增加16 ms，p=0.005），而多非利特使该现象恶化（低钾+药物时三角化增加73 ms，p=0.006）。更值得注意的是，多非利特与低钾协同显著提升STV（ΔSTV达27 ms，p=0.005），反映心室电不稳定性剧增。K_Ca2抑制剂组STV变化与对照组无差异，提示其不干扰心室电稳定性。

室颤风险的分化表现
多非利特组所有心脏均出现室颤（VF），其中1例为持续性室颤；对照组仅1/8出现非持续性室颤。K_Ca2抑制剂组则完全未诱发VF，其心律失常评分与对照组无差异（p>0.9）。这一结果明确显示K_Ca2抑制不同于K_V11.1阻滞，不会增加低钾时的室性心律失常风险。

讨论部分指出，尽管既往研究提示低钾可能通过升高胞内Ca²⁺激活K_Ca2通道发挥保护作用，但本研究使用负性变构调节剂（非孔道阻滞剂阿帕明）证实，K_Ca2抑制在生理和低钾条件下均不影响心室复极储备。这一发现为K_Ca2靶向抗AF药物的临床转化扫除了关键安全性疑虑。研究同时揭示多非利特的致心律失常机制涉及APD三角化与电不稳定的协同恶化，为临床避免低钾时使用III类抗心律失常药提供了实验依据。

该研究的创新性在于首次在标准化离体心脏模型中系统比较三类离子通道抑制剂的心脏风险谱，其结论对指导AF精准用药具有重要意义。未来研究可拓展至心力衰竭等病理模型，进一步验证K_Ca2抑制剂在疾病状态下的安全性边界。