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为探究肽抗原性的氨基酸决定因素，研究人员开展肽序列与免疫原性关联研究。通过小鼠实验及分子对接模拟发现，带电残基数量与抗体滴度显著正相关，提出抗原识别两阶段模型，为疫苗设计提供新视角。
在免疫领域，疫苗研发始终是守护人类健康的重要课题。基于肽的疫苗虽能靶向特定表位，却面临免疫原性差异的难题 —— 为何有些肽段能激发强免疫反应，而另一些却表现平平？尤其是初始 T 细胞和 B 细胞如何从复杂环境中精准识别抗原，其机制长期笼罩在迷雾之中。早期 Hopp 和 Woods 提出的亲水性评分模型虽被广泛应用，但对其背后的生物物理原理却缺乏深入解析。随着对生发中心（GC）、T 细胞受体（TCR）与 B 细胞受体（BCR）信号传导机制的认知迭代，学界迫切需要一个更贴合分子互作本质的理论框架，来解释抗原识别过程中电荷与构象的协同作用。
为破解这一谜题，相关研究人员开展了一系列研究。研究人员以 18 种不同肽 - 钥孔血蓝蛋白（KLH）偶联物为对象，通过小鼠免疫实验结合分子对接模拟，系统探究了肽序列中带电残基数量（NC）与免疫原性的关联。研究成果发表在《Immunology Letters》，为理解抗原 - 受体互作机制提供了关键证据。
研究采用的关键技术方法包括：①动物实验模型，将 18 种肽 - KLH 偶联物（各 5 μg）吸附于明矾后，对 8 只 6 周龄 FVB/J 小鼠进行三次肌肉注射（间隔 15 天），于第 45 天采集血清，通过酶联免疫吸附试验（ELISA）测定肽特异性抗体浓度（A490 值，1:500 稀释）；②分子对接模拟，基于 5 个已知肽 - 免疫球蛋白复合物的晶体结构，运用线性化泊松 - 玻尔兹曼方程计算静电势，分析同源肽序列与随机序列的结合能差异。
结果
带电残基数量与抗体滴度强相关
通过 ELISA 检测发现，第 45 天抗体滴度与 Hopp-Woods（HW）评分呈显著正相关（r=0.73，p=0.001），而直接计数带电残基的 NC 评分函数相关性更强（r=0.814，p=0.0002）。这表明在控制其他变量的情况下，肽段中带电氨基酸（如 D、E、K、R）的数量是预测免疫原性的关键指标。
静电势驱动远程抗原识别
基于 5 个肽 - 免疫球蛋白复合物晶体结构的对接模拟显示，在 “臂长” 距离（10-20?）时，免疫球蛋白可通过静电势区分同源肽序列与随机序列 —— 超过 70% 的随机序列在此距离具有更高结合能。这一现象与初始 T/B 细胞受体与 MHC 结合抗原的弱特异性特征高度吻合，提示静电相互作用在抗原识别的早期阶段起主导作用。
讨论与结论
研究提出抗原识别的两阶段模型：首先通过静电势在远程（10-20?）实现初步筛选，随后通过氢键、去溶剂化等构象互补力在短距离完成精准结合。这一模型解释了为何带电残基在高免疫原性表位中普遍存在 —— 电荷互补模式的状态空间复杂度远低于构象互补模式，使得初始 T/B 细胞更易通过随机碰撞实现静电吸引，从而启动免疫应答。
值得注意的是，本研究与既往低相关性结论（如 Rockberg 和 Uhlén 的 r=0.20±0.05）的差异，可能源于肽段长度差异：本研究使用短肽（未明确具体长度，但聚焦于关键表位），而后者采用 50-150 个氨基酸的长肽，过长的序列可能稀释了带电残基的局部浓度效应。
该研究的科学意义体现在：①揭示了静电相互作用在初始免疫细胞选择中的核心地位，修正了传统亲水性理论的作用机制；②为肽疫苗设计提供了新策略 —— 优先富集带电残基以增强初始识别效率；③完善了抗原 - 受体互作的生物物理模型，为理解免疫耐受与自身免疫病的发生机制提供了新视角。
未来研究可进一步探索电荷分布模式（如正负电荷比例、线性排列 vs. 空间簇集）对免疫原性的精细调控，以及该模型在 T 细胞表位预测中的普适性，推动基于结构 - 功能关系的精准疫苗开发。
