Attenuated Notch Signaling Reduces TCF1+ Treg Subsets in Early Lung Adenocarcinoma: Diagnostic and Therapeutic Implications

为解决早期肺癌筛查中低剂量计算机断层扫描（LDCT）漏诊率高的问题，北京大学人民医院研究人员分析了34例ⅠA期肺腺癌（LUAD）患者和31名健康对照的外周血样本。研究发现，Notch信号通路受损导致调节性T细胞（Treg）和滤泡调节性T细胞（Tfr）中转录因子TCF1+表达下调，而激活Notch信号可恢复其表达水平。TCF1+Treg相关指标对早期LUAD诊断的曲线下面积（AUC）达0.827-0.897，具有重要临床价值。

　　

论文解读
肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比高达85%，而肺腺癌（LUAD）作为NSCLC的主要亚型约占50%^[1-2]。尽管ⅠA期患者五年生存率超过75%，但现有低剂量计算机断层扫描（LDCT）技术在早期筛查中仍存在漏诊风险^[1]。如何通过实验室指标提高早期诊断率成为临床亟待解决的问题。

为此，北京大学人民医院的研究团队针对早期LUAD患者外周血CD4⁺T细胞亚群中转录因子TCF1的表达特征展开研究。TCF1由TCF7基因编码，在T细胞发育、分化及免疫稳态维持中起关键作用^[12]。已有研究表明，TCF1不仅调控滤泡辅助性T细胞（Tfh）和Tfr的分化，还通过抑制Treg细胞功能参与抗肿瘤免疫应答^[13-14]。然而，其在LUAD早期阶段的动态变化规律尚未明确。

研究团队纳入2021年10月至2023年1月期间确诊的34例ⅠA期LUAD患者及31名健康对照，采用流式细胞术分析外周血T细胞亚群中TCF1的表达水平。结果显示，早期LUAD患者Tfr和Treg细胞中TCF1表达显著降低，同时TCF1⁺CD62L⁺ Tfh细胞数量减少。值得注意的是，Treg和Tfr中的TCF1⁺CD62L⁺亚群在添加Notch信号激活剂Jagged1（JAG1）后得以恢复，提示Notch信号通路受损可能是导致TCF1表达下调的关键机制。

为验证TCF1相关指标的诊断价值，研究团队构建受试者工作特征（ROC）曲线。结果表明，TCF1⁺、TCF1⁺CD62L⁺和TCF1^-CD62L⁺在Treg和Tfr细胞中的表达比例对早期LUAD的诊断效能突出，AUC值介于0.827至0.897之间。这一发现为临床提供了一种潜在的早期筛查工具，有望弥补LDCT技术的不足。

研究结论揭示了Notch信号通路在维持Treg细胞TCF1表达中的核心作用。机制上，Notch信号失活导致TCF1⁺Treg亚群减少，削弱其免疫抑制功能，从而促进肿瘤免疫逃逸。该研究不仅阐明了TCF1在LUAD早期阶段的调控机制，更重要的是证实了TCF1相关指标在早期诊断中的临床转化潜力。未来研究可进一步探索靶向TCF1或Notch通路的干预策略，为肺癌早筛提供新思路。

研究方法部分，团队采用流式细胞术分析外周血CD4⁺T细胞亚群中TCF1的表达特征，并通过添加JAG1激活Notch信号验证其调控作用。所有样本均来自北京大学人民医院胸外科电子病历系统，确保数据的真实性和可追溯性。

这项发表在《Immunology Letters》的研究首次系统揭示了TCF1在早期LUAD中的动态变化规律及其与Notch信号的交互作用。研究结果不仅深化了对肿瘤免疫逃逸机制的理解，更为开发新型诊断标志物提供了理论依据。随着TCF1相关检测技术的优化，未来有望实现早期LUAD的精准筛查，改善患者预后。