FOSL1通过调控铁死亡缓解中耳炎炎症损伤的机制研究

本研究针对中耳炎(OM)炎症调控机制不明的临床问题，通过生物信息学筛选发现FOSL1在OM中异常高表达。研究人员采用细菌诱导的OM细胞模型，结合siRNA干扰和铁死亡激活剂erastin处理，首次揭示FOSL1通过促进铁死亡(ferroptosis)加剧炎症反应，其抑制作用可降低IL-1β/IL-6/TNF-α等炎症因子释放。该发现为OM治疗提供了新靶点，论文发表于《Immunology Letters》。

　　

中耳炎(OM)作为儿童高发的耳鼻喉感染性疾病，常导致听力损伤等严重后果。尽管已知细菌感染和炎症反应是主要致病因素，但其分子机制尚未阐明，临床治疗仍依赖抗生素和手术引流等传统手段。近年来，铁死亡(ferroptosis)这种铁依赖性细胞死亡方式被发现在炎症性疾病中起关键作用，而转录因子FOSL1在调控炎症和细胞死亡中的双重角色引发关注。然而，FOSL1是否通过铁死亡参与OM进展仍是未解之谜。

为探索这一问题，来自中国的研究团队在《Immunology Letters》发表重要成果。他们首先通过生物信息学分析GSE49128数据集，从9例OM小鼠和8例对照样本中筛选出621个差异基因，其中FOSL1显著上调。随后构建金黄色葡萄球菌和蜡样芽孢杆菌诱导的OM细胞模型，结合siRNA基因沉默、铁死亡激活剂erastin干预等手段，系统揭示了FOSL1-ferroptosis-炎症轴的调控机制。

研究主要采用以下关键技术：1) GEO数据库挖掘和差异基因分析；2) GO/KEGG/GSEA/GSVA等多维度生物信息学通路富集；3) 细菌-细胞共培养的OM模型构建；4) siRNA转染和qPCR检测炎症因子(IL-1β/IL-6/TNF-α)；5) Western blot分析FOSL1及铁死亡标志物(GPX4/COX2/ACSL4)表达。

研究结果部分：
3.1 DEGs鉴定
通过PCA和热图分析证实OM组基因表达异质性，筛选出441个上调基因（含FOSL1）和180个下调基因。

3.2 功能富集分析
上调基因显著富集于细菌应答、炎症通路(TNF/NF-κB/NOD-like受体)；下调基因则与脂代谢(视黄醇/花生四烯酸代谢)相关，提示铁死亡可能参与OM。

3.3 GSEA/GSVA验证
炎症反应、IFN-γ/JAK-STAT等通路激活，进一步支持OM与免疫紊乱的关联。

3.4 FOSL1调控炎症
实验证实细菌诱导的OM细胞中FOSL1表达升高，其敲除使炎症因子IL-1β/IL-6/TNF-α分别降低2.1/1.8/2.3倍(p<0.01)。

3.5 铁死亡机制
FOSL1沉默上调抗氧化蛋白GPX4(1.5倍)，下调促铁死亡蛋白ACSL4/COX2(0.6/0.4倍)，而铁死亡激活剂erastin可逆转这些效应，证实FOSL1通过铁死亡加剧炎症。

讨论部分指出，这是首次揭示FOSL1-ferroptosis轴在OM中的核心作用。FOSL1作为AP-1转录因子家族成员，既能直接调控IL-1β等炎症因子，又通过降低GPX4、升高ACSL4促进脂质过氧化，形成"炎症-铁死亡"恶性循环。该发现不仅解释了OM中细菌感染与炎症放大的分子桥梁，更为临床提供了潜在治疗靶点——针对FOSL1的小分子抑制剂或铁死亡抑制剂(如ferrostatin-1)可能成为OM精准治疗的新选择。研究同时指出，未来需在动物模型和临床样本中验证该机制，并探索其他细胞死亡方式(如坏死性凋亡)的潜在贡献。

该研究由国家自然科学基金(81960187)等资助，由Zhuohui Liu、Fan Zhang等学者合作完成，通过多组学分析和实验验证相结合的策略，为OM的发病机制和治疗研究开辟了新视角。