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为探究抗病毒药物在类风湿关节炎（RA）治疗中的潜力，研究人员以高脂饮食胶原诱导性关节炎（CIA）小鼠模型及 RA 患者成纤维样滑膜细胞（FLSs）为对象，发现瑞德西韦可抑制关节炎进展、Th 细胞分化及 STING 通路等，为 RA 治疗提供新方向。
论文解读
在医学研究的广阔领域中，类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）如同一个顽固的 “敌人”，长期困扰着众多患者。这是一种以慢性系统性炎症为特征的自身免疫性疾病，患者体内白细胞介素 - 17（IL-17）等促炎细胞因子水平升高，由 IL-17 产生 T 细胞（Th17 细胞）主导，引发关节破坏与肿胀，且常伴随代谢异常，治疗面临诸多挑战。目前，针对 RA 的治疗主要依赖免疫调节疗法，如 Janus 激酶抑制剂（JAKis）和白细胞介素 - 6（IL-6）信号阻断剂等，而抗病毒药物在 RA 治疗中的应用却鲜少被探索。与此同时，在对抗新冠病毒（COVID-19）的过程中，抗病毒药物瑞德西韦（Remdesivir）展现出了重要作用，它不仅能抑制病毒 RNA 依赖的 RNA 聚合酶（RdRp）从而阻断病毒复制，还被发现具有抗炎潜力，可抑制环 GMP-AMP 合酶（cGAS）-STING 通路，这为 RA 的治疗提供了新的思考方向。那么，瑞德西韦能否在 RA 的治疗中发挥作用呢？带着这样的疑问，相关研究人员开启了探索之旅。
韩国天主教大学的研究人员开展了一项具有重要意义的研究，旨在探究瑞德西韦对 RA 的治疗效果及作用机制。该研究成果发表在《Immunology Letters》上，为 RA 的治疗提供了全新的视角和潜在的治疗策略。
研究人员采用了多种关键技术方法来开展研究。在动物模型方面，使用 6 周龄雄性 DBA/1J 小鼠，通过尾皮内注射鸡 II 型胶原（CII）和完全弗氏佐剂诱导胶原诱导性关节炎（CIA），并采用高脂饮食（HFD）喂养小鼠，以诱导更严重的关节炎模型。在药物处理上，每周三次对小鼠进行皮下注射瑞德西韦（10 mg/kg）或载体。通过每周两次评估关节炎评分和发病率来监测疾病进展。在细胞层面，从 RA 患者中获取成纤维样滑膜细胞（FLSs），在体外使用瑞德西韦和肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）进行刺激。同时，运用流式细胞术和共聚焦成像评估脾脏中的 CD4?T 细胞，通过蛋白质免疫印迹法（Western blotting）检测 STING 和坏死性凋亡相关标志物的表达。
瑞德西韦抑制高脂饮食喂养的 CIA 小鼠关节炎
研究人员对高脂饮食喂养的 CIA 小鼠进行每周三次的瑞德西韦（10 mg/kg）或载体皮下注射，并每周两次对关节炎严重程度和发病率进行肉眼观察。结果显示，瑞德西韦治疗组的关节炎评分和发病率显著低于载体组。在第 7 周末处死小鼠后，测量血清 IgG 水平，并对炎症、骨损伤和软骨损伤进行组织学评分，发现瑞德西韦治疗组的炎症和软骨损伤评分低于载体组，表明瑞德西韦能有效抑制关节炎的发生和发展。
瑞德西韦抑制 IL-17?CD4?T 细胞分化及促炎细胞因子表达
通过流式细胞术和相关检测发现，瑞德西韦治疗组中白细胞介素 - 17（IL-17）?CD4?T 细胞的分化受到抑制。同时，瑞德西韦组中 IL-17、IL-6、IL-1β、单核细胞趋化蛋白 - 1 和 TNF-α 的表达均降低，说明瑞德西韦可通过调节 Th 细胞分化和减少促炎细胞因子表达来发挥抗炎作用。
瑞德西韦在体外抑制 RA-FLSs 中的 STING 通路和坏死性凋亡
在体外实验中，对 RA 患者的 FLSs 用瑞德西韦和 TNF-α 进行刺激，蛋白质免疫印迹法检测显示，瑞德西韦可抑制 STING、核因子 -κB（NF-κB）、受体相互作用蛋白激酶 3（RIPK3）和磷酸化混合谱系激酶结构域样蛋白（p-MLKL）的表达。这表明瑞德西韦在体外能调节 STING 通路并抑制 RA-FLSs 的坏死性凋亡。
综上所述，本研究首次报道了抗病毒药物瑞德西韦对 RA 的抗关节炎作用。其作用机制主要包括调节 Th 细胞分化、减少促炎细胞因子表达、抑制 STING 通路和坏死性凋亡。该研究不仅拓展了瑞德西韦的潜在应用领域，为 RA 的治疗提供了一种全新的抗病毒药物治疗思路，还为深入研究 RA 的发病机制和治疗策略提供了重要的实验依据。尽管目前该研究仍处于实验阶段，但它为 RA 的治疗开辟了新的方向，有望在未来为 RA 患者带来新的治疗希望。
