联合抗PD - 1与仑伐替尼及TACE治疗不可切除肝细胞癌的免疫增效机制与临床获益探究

推荐 为解决抗PD - 1单药治疗肝细胞癌（HCC）客观缓解率（ORR）低（仅约15%?20%）、仑伐替尼耐药性增加等问题，研究人员通过构建小鼠HCC模型，证实抗PD - 1与仑伐替尼联用可激活CD4+、CD8+ T细胞及B细胞，削弱髓源性抑制细胞（MDSCs）介导的免疫耐受。进一步研究表明，经动脉化疗栓塞（TACE）联合仑伐替尼及抗PD - 1的三重疗法（TACE - Len - PD - 1）较双重组合（TACE - Len）疗效更佳，为不可切除HCC提供更优治疗方案。

　　

论文解读
肝细胞癌（HCC）作为全球高致死率恶性肿瘤之一，其治疗始终面临严峻挑战。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）如抗PD - 1抗体已革新癌症治疗格局，但其单药治疗的客观缓解率（ORR）在HCC患者中仅约15%?20%，疗效有限。与此同时，多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）仑伐替尼凭借其抗血管生成及免疫调节特性成为晚期HCC一线疗法，但耐药性问题日益凸显。此外，经动脉化疗栓塞（TACE）作为不可切除HCC的姑息治疗手段，其疗效受限于肿瘤复发风险。在此背景下，探索联合治疗策略以突破单药局限、增强抗肿瘤免疫应答并降低复发率成为研究焦点。

针对上述问题，西南医院第三军医大学的研究团队开展了一项系统性研究。通过构建皮下及原位小鼠HCC模型，验证了抗PD - 1与仑伐替尼联用的抗肿瘤增效作用，并进一步对比分析了TACE联合仑伐替尼（TACE - Len）与TACE联合仑伐替尼及抗PD - 1（TACE - Len - PD - 1）三重疗法的临床疗效。结果显示，联合治疗不仅显著提升了系统免疫应答，还通过削弱免疫抑制性细胞（如髓源性抑制细胞MDSCs）及共抑制分子（如PD - L1、LAG - 3）的功能，重塑了免疫抑制微环境。尤为重要的是，TACE - Len - PD - 1三重疗法在转化治疗中展现出更优的临床响应，且未显著增加治疗相关副作用，为不可切除HCC提供了新的治疗策略。

研究方法上，团队首先利用单细胞质谱流式技术（CyTOF）对小鼠模型的全身免疫图谱进行解析，明确了联合治疗激活的免疫细胞亚群及其功能变化。随后通过回顾性临床研究对比两种联合方案的疗效差异，并结合典型病例验证了三重疗法的可行性。

研究结果揭示，抗PD - 1与仑伐替尼联用可通过增加CD4⁺、CD8⁺ T细胞及B细胞比例，同时抑制MDSCs介导的免疫逃逸，形成协同增效机制。在临床转化层面，TACE - Len - PD - 1组患者的客观缓解率显著高于TACE - Len组，且免疫相关不良反应可控。这一发现不仅深化了对联合治疗免疫调控机制的理解，更为不可切除HCC的精准治疗提供了科学依据。

讨论部分强调，本研究首次系统描绘了抗PD - 1与仑伐替尼联用的免疫景观，证实了TACE - Len - PD - 1三重疗法在提升临床获益方面的优势。尽管研究存在样本量限制，但其结果为未来大规模临床试验奠定了基础，并提示需进一步优化治疗顺序及剂量配比以最大化疗效。该研究为不可切除HCC的治疗提供了新方向，具有重要的临床转化价值。