结肠CD4+T细胞与调节性T细胞功能改变驱动溃疡性结肠炎免疫失衡的机制研究

本研究针对溃疡性结肠炎（UC）免疫失衡的核心问题，通过分析DSS诱导的小鼠结肠炎模型中CD4+T细胞和调节性T细胞（Tregs）的功能标志物（Helios、Bcl6、CTLA-4等），揭示了结肠局部T细胞亚群活化表型的变化规律。研究发现结肠CD4+T细胞中Helios+和Bcl-6+比例升高，Tregs中CTLA-4+和效应亚群增多，提示这些分子可能成为UC治疗的潜在靶点，为临床干预提供了新思路。

　　

溃疡性结肠炎（UC）是一种困扰全球患者的慢性肠道炎症性疾病，其典型特征是结肠黏膜中免疫细胞异常浸润和免疫稳态失衡。尽管已知Th17/Treg比例失调与疾病活动度相关，但结肠局部T细胞功能亚群的动态变化规律仍不明确。尤其令人困惑的是，既往研究发现UC患者外周血Treg数量减少，但结肠黏膜中CD4⁺CD25^highTregs反而增多，这种矛盾现象提示局部微环境可能存在独特的免疫调控机制。

北京大学人民医院的研究团队在《Immunology Letters》发表的研究中，采用3%DSS诱导的Balb/c小鼠结肠炎模型，系统分析了脾脏、肠系膜淋巴结（MLNs）、外周血和结肠组织中CD4⁺T细胞和Tregs的17个功能标志物表达谱。研究通过流式细胞术检测细胞亚群比例，结合CD44/CD62L标记区分na?ve与效应/记忆T细胞，重点解析了Helios、Bcl6等转录因子及CTLA-4、TIGIT等共刺激分子在疾病状态下的表达特征。

Helios⁺和Bcl6⁺比例在结肠CD4⁺T细胞中显著升高
研究发现结肠（而非外周）CD4⁺T细胞中Helios⁺比例增加2.3倍，Bcl-6⁺细胞增加1.8倍。Helios作为增强FoxP3抑制功能的关键因子，其上调可能反映Treg功能代偿性激活；而Bcl-6的升高则暗示局部Tfh细胞分化异常。

结肠Tregs呈现活化表型特征
CD4⁺FoxP3⁺CXCR5^-Tregs在结肠中显著增多（较对照组增加65%），且CTLA-4⁺亚群比例提升40%。值得注意的是，na?ve Tregs（CD44^lowCD62L^high）比例下降而效应Tregs（CD44^highCD62L^low）增加，证实结肠微环境驱动Tregs终末分化。

共抑制分子网络失衡
TIGIT⁺和CD226⁺细胞在CD4⁺T和Tregs中同步增加，但二者竞争性结合CD155的特性可能导致信号传导紊乱。PD-1⁺和ICOS⁺在CD4⁺T细胞的共表达，则提示存在T细胞耗竭与活化并存的矛盾状态。

该研究首次系统描绘了UC结肠局部T细胞功能亚群的分子图谱，揭示Helios/Ikaros家族转录因子和TIGIT/CD226/CTLA-4信号轴在疾病发生中的核心作用。特别具有临床价值的是发现ICOS⁺Tregs比例与疾病活动度正相关，这为开发靶向调节性T细胞功能（而非单纯增加数量）的治疗策略提供了理论依据。研究提出的"结肠局部Tregs功能代偿性激活但最终失能"的假说，为解释UC反复发作的临床特征提供了新视角。