肝素酶抑制剂OGT2115通过调控M2型巨噬细胞极化缓解特发性肺纤维化的机制研究

上海东方医院团队针对特发性肺纤维化（IPF）缺乏有效疗法的难题，首次揭示肝素酶（heparanase）通过PI3K/Akt-自噬通路促进M2型巨噬细胞极化进而驱动纤维化的新机制。研究发现IPF患者血浆和肺泡灌洗液（BALF）中肝素酶显著升高，使用抑制剂OGT2115可降低小鼠模型死亡率、减轻肺纤维化并减少LC3 I/II、P62等自噬标志物表达，为临床靶向治疗提供新策略。

　　

论文解读

特发性肺纤维化（IPF）被称为"肺部的不治之症"，患者确诊后平均生存期仅3-5年。这种以进行性肺组织瘢痕形成为特征的疾病，目前临床治疗手段极其有限。令人困惑的是，尽管已知M2型巨噬细胞通过分泌TGF-β等促纤维化因子推动疾病进展，但调控这类细胞极化的关键分子仍不明确。

上海东方医院的研究团队将目光投向了一种特殊的酶——肝素酶（heparanase）。这种能降解细胞外基质中硫酸肝素蛋白多糖（HSPG）的酶，此前在癌症转移和糖尿病中已有研究，但在IPF中的作用仍是空白。研究人员敏锐注意到，肝素酶过表达的癌细胞可诱导巨噬细胞向M2型极化，这提示其在IPF中可能扮演重要角色。

关键技术方法
研究团队采用多维度验证策略：通过ELISA检测10例IPF患者和健康对照者血浆肝素酶水平；对3例IPF患者的肺泡灌洗液（BALF）细胞进行免疫荧光共定位分析；建立博来霉素（BLM）诱导的小鼠肺纤维化模型，给予肝素酶抑制剂OGT2115干预；运用羟脯氨酸含量测定、流式细胞术、透射电镜等技术评估纤维化程度和巨噬细胞表型；通过Western blot检测PI3K/Akt通路及自噬标志物LC3 I/II、P62表达。

研究结果

1. 人类肺纤维化中肝素酶表达特征
   IPF患者血浆肝素酶水平显著高于健康对照（p<0.01）。免疫荧光显示，患者BALF中的CD68⁺巨噬细胞高度表达肝素酶，且与M2标志物CD206共定位。

2. 动物模型验证
   BLM诱导的小鼠肺组织中，肝素酶主要富集于Arg1⁺的M2型巨噬细胞。OGT2115治疗组小鼠死亡率降低40%，体重恢复更快，肺组织羟脯氨酸含量减少52%。Masson染色显示胶原沉积显著减轻。

3. 机制解析
   流式检测发现OGT2115组肺组织M2型巨噬细胞比例下降63%。透射电镜观察到自噬小体减少，Western blot显示PI3K/Akt通路活化受抑，伴随LC3 II/I比值和P62蛋白水平下调。体外实验证实肝素酶通过增强IL-4诱导的PI3K/Akt信号促进巨噬细胞向M2型极化。

结论与意义
该研究首次阐明肝素酶是IPF进展的"关键推手"：它通过激活PI3K/Akt-自噬轴，促使巨噬细胞向促纤维化的M2型极化，进而加速肺组织损伤。抑制剂OGT2115能有效阻断这一恶性循环，其效果不仅体现在改善病理指标，更显著提高生存率。

这项发表于《Immunology Letters》的成果具有三重突破性价值：

1. 为IPF提供了新的潜在治疗靶点——肝素酶抑制剂可能成为现有抗纤维化药物的有效补充；
2. 揭示了免疫代谢调控的新机制，即肝素酶-PI3K/Akt-自噬轴对巨噬细胞极化的调控作用；
3. 临床转化前景明确，研究中采用的患者样本验证和FDA已批准药物靶点（肝素酶）的策略，可加速后续研发进程。

研究团队负责人Long He特别指出："我们发现肝素酶像一把'分子剪刀'，不仅剪断细胞外基质，还剪开了免疫调控的迷雾。"这一发现为理解IPF的发病机制提供了全新视角，也为开发精准免疫调节疗法奠定了理论基础。