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本文聚焦下一代新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫苗，指出现有疫苗在黏膜免疫、免疫持久性及应对病毒变异等方面存在局限，介绍黏膜免疫疫苗、增强免疫持久广度疫苗的研发方向及临床进展，强调其对防控 SARS-CoV-2 变异株的意义。
现有 COVID-19 疫苗的局限性
COVID-19 疫苗研发面临的一大挑战是 SARS-CoV-2 的不断变异。原始武汉株 SARS-CoV-2 的刺突蛋白突变，导致 2020 至 2021 年期间出现 Alpha、Beta、Delta 等主要关切变异株（VoC），随后又进一步演变为奥密克戎（Omicron）变异株。自 2021 年以来，奥密克戎持续突变，产生的亚变异株如今与原始株差异极大。现有疫苗存在诸多不足，如难以有效激发可阻止感染和传播的黏膜免疫反应；免疫反应衰退较快，需频繁加强接种；新的 SARS-CoV-2 变异株不断出现，可逃避免疫系统识别。
激发呼吸道黏膜免疫的疫苗
开发能激发呼吸道保护性黏膜免疫反应的疫苗是下一代 COVID-19 疫苗的主要方向之一。黏膜免疫反应对 SARS-CoV-2 免疫至关重要。例如，Havervall 及其同事的研究表明，曾感染过 SARS-CoV-2 的接种医护人员，其刺突蛋白特异性黏膜免疫球蛋白 A（IgA）反应高于未感染过的医护人员，且有该反应的参与者在预防感染方面表现更佳。目前领先的黏膜 COVID-19 疫苗基于复制缺陷型腺病毒载体，或如流感病毒载体等减毒活病毒载体，通过气溶胶、鼻内等方式接种。
提高免疫反应持久度和广度的疫苗
下一代 COVID-19 疫苗的双重目标是激发持久的、“防变异株” 的免疫反应，能够在无需频繁更新的情况下预防新的 SARS-CoV-2 变异株。一些疫苗设计者更进一步，希望研发 “泛冠状病毒” 疫苗，以预防 SARS-CoV 和 MERS-CoV 等其他冠状病毒。Cankat 等人对这些构建体在动物模型中的大量临床前数据进行了综述。
总结
截至 2024 年，全球大部分人口已至少接种一剂 COVID-19 疫苗，这些疫苗持续预防着与 COVID-19 相关的急诊就诊、住院和死亡。然而，这些疫苗仍存在诸多局限性，包括难以激发可阻断感染和传播的黏膜免疫反应、免疫反应相对较快衰退需频繁加强接种，以及新的 SARS-CoV-2 变异株不断出现并逃避免疫系统等。
临床护理要点
美国疾病控制与预防中心建议，6 个月及以上人群均应接种 2024-2025 年 COVID-19 疫苗。下一代 COVID-19 疫苗正在临床研发中，但尚未获得美国食品和药物管理局的批准或授权。
披露
K.E. Stephenson 博士曾担任 Imunon 公司的顾问，该公司正在开发一种 DNA COVID-19 疫苗。
