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本综述聚焦特应性皮炎（AD）治疗难题，探究 FGF-21 融合蛋白（FGF-21-TAT、FGF-21-R11、FGF-21-Fc）疗效与机制。实验显示其可减轻 AD 小鼠皮损、炎症，调节 Th1/Th2/Th17 免疫平衡，抑制 TLR/NF-κB 通路，促进皮肤屏障修复，其中 FGF-21-Fc 潜力突出。
摘要
特应性皮炎（AD）是一种慢性炎症性皮肤病，治疗选择有限且常伴副作用，开发高效低副作用新药至关重要。本研究利用 2,4 - 二硝基氯苯（DNCB）诱导的 AD 小鼠模型，探究三种成纤维细胞生长因子 21（FGF-21）融合蛋白（FGF-21-TAT、FGF-21-R11 和 FGF-21-Fc）的治疗潜力及机制。在验证融合蛋白的体外和体内生物活性后，评估其对 AD 小鼠的治疗效果，重点关注皮损改善、炎症反应调节和免疫指标。结果表明，FGF-21 融合蛋白显著减轻皮肤损伤、降低皮炎评分、缓解耳部肿胀，且对体重影响极小。组织病理学分析显示，这些蛋白可减轻表皮增厚、炎症细胞浸润和细胞水肿，减少肥大细胞数量，并下调 Toll 样受体（TLR-2 和 TLR-4）和胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）的表达。此外，融合蛋白通过调节细胞因子谱，增加 IL-10，同时降低血清白细胞介素 - 4（IL-4）、IL-13、IL-17A、干扰素 -γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）和总 IgE 水平。它们还增强了丝聚蛋白（FLG）的转录表达。这些发现表明，FGF-21 融合蛋白通过抑制 TLR/NF-κB 信号通路、恢复辅助性 T 细胞（Th）1/Th2/Th17 免疫平衡和促进皮肤屏障修复，有效缓解 AD 症状。其中，FGF-21-Fc 因其活性持久和高效，显示出最有前景的治疗潜力。
引言
特应性皮炎（AD）是一种常见的慢性、炎症性、复发性皮肤病，主要表现为湿疹样皮炎、顽固性瘙痒、皮肤干燥和皮肤屏障受损，病程中常伴哮喘或过敏性鼻炎。其病理特征随疾病阶段而异：急性期以表皮海绵水肿和炎症细胞浸润为主，慢性期表现为表皮增厚和异常角化。AD 的发病机制涉及复杂的免疫系统失衡，主要包括 Th1/Th2、Th17 和调节性 T 细胞（Treg）的异常调节。急性期以 Th2 免疫反应为主，分泌 IL-4、IL-5 和 IL-13 等细胞因子，促进 IgE 产生和嗜酸性粒细胞浸润，介导体液免疫反应；慢性期 Th1 免疫反应增强，分泌 IFN-γ 和 IL-12 等细胞因子，介导细胞免疫反应；Th17 细胞通过分泌 IL-17 和 IL-22 等促炎因子进一步加剧炎症反应，与疾病严重程度相关。TSLP 作为一种致敏分子，通过激活树突状细胞和促进 Th2 型免疫反应，在 AD 的炎症反应中起关键作用。这些免疫机制的相互作用共同促进了 AD 的发生和发展。传统 AD 治疗策略包括外用糖皮质激素、Janus 激酶 / 信号转导和转录激活因子（JAK/STAT）抑制剂、润肤剂和环孢素 A 等，但疗效有限，且存在皮肤萎缩、色素沉着、毛细血管扩张、局部免疫力下降、继发感染、耐药性和停药后复发等副作用，因此需要新的治疗方法。
FGF-21 是一种由 210 个氨基酸组成的分泌蛋白，属于成纤维细胞生长因子家族（FGFs），在肝脏、脂肪组织和胰腺等多种组织中表达，通过内分泌方式发挥作用，可特异性识别细胞膜上的 β-Klotho 和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）。近年来研究表明，FGF-21 除了对抗肥胖、改善胰岛素抵抗和各种代谢疾病外，还具有显著的抗炎作用。研究显示，FGF-21 可抑制肝细胞中关键炎症转录因子 NF-κB p65 的转录和翻译，下调 TNF-α 和 IL-6 等炎症因子的表达，从而发挥抗炎作用。在脂多糖（LPS）诱导的动物模型中，FGF-21 已被报道可改善脓毒症和胰腺炎等炎症反应。此外，FGF-21 还可通过激活沉默调节蛋白 1 / 肝激酶 B1 / 腺苷单磷酸活化蛋白激酶（SIRT1/LKB1/AMPK）通路，发挥抗炎、抗氧化和抗凋亡作用，减少阿霉素（DOX）诱导的心脏损伤。在胶原诱导的关节炎中，FGF-21 通过激活和调节巨噬细胞中的 Nrf-2 发挥抗炎作用。研究人员用 FGF-21 处理皮肤紫外线损伤小鼠，发现其可提高中波紫外线（UVB）照射后人表皮细胞和皮肤成纤维细胞的存活率，其作用机制与抑制细胞凋亡有关，表明 FGF-21 可能是一种潜在的抗皮肤炎症和治疗皮肤损伤的药物。其强大的抗炎和组织修复功能表明其在 AD 治疗中的潜在应用价值，可能通过抑制炎症反应和改善皮肤屏障功能为 AD 治疗提供新方向。
细胞穿透肽（CPPs），又称膜转导肽或蛋白转导域，可有效携带比其分子质量大百倍以上的大分子物质进入细胞，且对宿主细胞无明显毒副作用。目前，Fc 融合蛋白可通过以下方式延长蛋白质和多肽药物的半衰期：1. 增加药物蛋白的分子量，降低肾小球滤过率；2. 提高药物蛋白的溶解度和稳定性，防止蛋白质药物在体内降解；3. 降低异源蛋白的免疫原性，降低蛋白质药物在体内的清除率；4. Fc 融合蛋白增加了蛋白质和多肽药物的分子量，使其不易被肾小球吸收，由 FcRn 介导的回收机制可防止蛋白质药物降解，有效延长半衰期。
为了增强 FGF-21 的靶向性和疗效，构建了三种融合蛋白：FGF-21-TAT 和 FGF-21-R11 利用细胞穿透肽增强透皮吸收，FGF-21-Fc 通过 Fc 段延长半衰期和降低免疫原性。实验中使用 DNCB 诱导的 AD 小鼠模型，以他克莫司为阳性对照，评估融合蛋白对皮损、炎症和免疫指标的改善作用。本研究首次探索了 FGF-21 在 AD 中的应用，通过结合跨膜技术和长效设计，为开发低副作用的蛋白质药物奠定了理论基础，具有重要的临床转化潜力。
讨论
AD 是一种常见的慢性复发性炎症性皮肤病，临床特征为湿疹样皮损、持续性瘙痒、干燥症和皮肤屏障功能受损，常与哮喘和变应性鼻炎等合并症相关。近年来，AD 的发病率有所增加，可能与工业化进程的推进和环境污染的加剧有关。AD 被认为是一种异质性疾病，由遗传易感性、免疫失调、皮肤屏障功能障碍和环境因素之间的复杂相互作用引起。
CRediT 作者贡献声明
Qing Wu：撰写初稿、调查、数据管理、概念构思。Shijie Liu：撰写初稿、调查、数据管理、概念构思。Zhitong Li：撰写初稿、调查、数据管理、概念构思。Yuhan Jin：软件、方法学。Xinyu Li：软件、方法学。Jiachi Han：可视化。Chunxu Shi：可视化。Xinyuan Shen：验证。Shujing Xia：验证。Jingming Wang：撰写 - 评审与编辑。Guiping Ren：资金获取。
伦理声明
作者确认已遵守期刊的伦理政策，并已获得适当的伦理审查委员会批准。所有动物实验均按照美国国立卫生研究院《实验动物护理和使用指南》中的建议进行，该方案已获得东北农业大学研究所机构审查委员会的批准。
资金
本工作得到国家自然科学基金（NSFC）[资助编号 32172892] 和黑龙江省科技创新基地奖励项目 [资助编号 JD24B009] 的资助。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能影响本文所报告工作的竞争性财务利益或个人关系。
