裸盖菇素与裸盖菇素通过5-HT和AhR信号通路调控小胶质细胞免疫调节并促进神经可塑性

本研究针对裸盖菇素(psilocybin)及其代谢产物裸盖菇素(psilocin)在神经精神疾病治疗中机制不明的问题，通过体外小胶质细胞模型，系统揭示了二者通过5-HT2A/2B/7、TrkB和AhR等多受体通路协同抑制TNF-α、上调BDNF表达的双重作用机制，为开发新型抗炎促神经可塑性药物提供了重要靶点依据。

　　

在神秘的真菌王国中，"魔法蘑菇"所含的裸盖菇素(psilocybin)自古就是美洲原住民宗教仪式的重要载体。现代医学重新发现了这种物质在抑郁症、创伤后应激障碍等疾病中的惊人疗效，但其作用机制始终笼罩着迷雾。尤其令人困惑的是，这种既能引发幻觉又能修复大脑的分子，如何同时驾驭神经可塑性和免疫调节这两架"马车"？来自Noorda College of Osteopathic Medicine的研究团队在《International Immunopharmacology》发表的研究，首次揭示了裸盖菇素与其活性代谢产物裸盖菇素(psilocin)通过"双受体交响乐"调控小胶质细胞的精细机制。

研究采用SIM-A9小鼠小胶质细胞系，建立LPS诱导的炎症模型，通过ELISA检测细胞因子、选择性受体拮抗剂阻断实验、细胞活力检测等技术手段，系统解析了药物作用的分子通路。

【Psilocybin is more cytotoxic in microglial cells than psilocin】
剂量实验显示裸盖菇素细胞毒性(24 ng/mL时20%细胞死亡)显著高于裸盖菇素(36 ng/mL)，但两者在治疗浓度下均未达半数致死量，提示临床安全性。

【Receptor-specific modulation of microglial responses】
在LPS激活的小胶质细胞中，两种化合物通过5-HT_2A/_2B/₇和TrkB受体协同抑制促炎因子TNF-α，同时上调神经营养因子BDNF。AhR通路特异性地参与裸盖菇素诱导的BDNF上调，但不影响TNF-α抑制。

【Compensatory anti-inflammatory mechanism】
阻断5-HT、TrkB或AhR信号时，抗炎因子IL-10水平反常升高，揭示存在"跷跷板式"的免疫调节补偿机制。

这项研究如同解开"魔法蘑菇"的分子密码本：裸盖菇素类物质通过5-HT受体"指挥"炎症反应，借助AhR"琴键"弹奏神经营养旋律，当主旋律受阻时，IL-10这个"替补乐手"便会悄然登场。Victor M. Jimenez团队首次证实，裸盖菇素的抗炎与促神经可塑性功能分属不同受体通路，这为开发非致幻的靶向药物提供了理论基石。特别值得注意的是，当主要信号通路被阻断时，小胶质细胞会启动IL-10补偿机制，这种"免疫弹性"可能解释临床研究中观察到的个体差异。该发现不仅深化了对 psychedelics 作用机制的认识，更为开发精准调控小胶质细胞表型的"分子开关"提供了新思路。