综述：药物暴露在巨细胞病毒耐药性发展中的重要性

这篇综述深入探讨了抗病毒药物暴露水平与巨细胞病毒（CMV）耐药性发展的关键关联，系统分析了（val）ganciclovir、foscarnet等药物的药代动力学/药效学（PK/PD）特性，并指出优化暴露量可改善移植患者临床结局。文章强调需建立EC50/EC90靶标、探索联合疗法及治疗药物监测（TDM）的应用前景。

　　

巨细胞病毒耐药性与药物暴露的博弈

Abstract
人类巨细胞病毒（CMV）在健康人群中通常无症状，但对免疫抑制的移植患者可能致命。临床常用（val）ganciclovir、foscarnet等抗病毒药物管理CMV感染，但亚治疗剂量暴露常导致耐药株出现，进而引发移植物丢失或死亡。本综述旨在揭示药物暴露与耐药性发展的关系，并提出通过优化细胞内药物浓度改善疗效的策略。

1. Introduction
CMV作为疱疹病毒科成员，具有高突变率和潜伏感染特性。2022年全球实体器官移植（SOT）数量增长9.1%，造血干细胞移植（HSCT）达8万例，凸显免疫抑制人群对有效CMV管理的迫切需求。尽管采用预防性用药，仍有3-38.4%移植患者发生突破性感染。

（val）ganciclovir虽是首选药物，但其狭窄的治疗窗和肾毒性导致暴露不足，促使UL97/UL54基因突变产生耐药株。新型药物如letermovir（2018年上市）和maribavir（2021年获批）虽具改良PK特性，却面临快速耐药问题。

2. Management of CMV with Antiviral Agents
预防策略包括普遍预防（移植后10天内启动）和先发治疗（病毒载量阈值触发）。Valganciclovir是SOT高危患者首选，而HSCT患者多采用静脉ganciclovir。治疗失败常源于：

• 剂量不足（EC₅₀未达标）
• 毒性导致的治疗中断
• 交叉耐药（如ganciclovir耐药株对cidofovir敏感性降低）

3. Drug-Resistant/Refractory CMV Infection
耐药性CMV定义为基因检测确认突变，而难治性CMV指治疗2周后病毒载量持续≥1log₁₀。SOT患者耐药率高达15%（肺移植达30%），HSCT患者为1.7-5.1%。危险因素包括：

• 钙调磷酸酶抑制剂使用
• 肾功能不全影响药物清除
• T细胞耗竭移植

3.2. Drug-Resistant Mutations
不同药物靶向病毒不同基因（图1）：

• Ganciclovir：UL97磷酸化酶/UL54 DNA聚合酶
• Foscarnet：直接抑制UL54
• Maribavir：阻断UL97激酶活性
• Letermovir：靶向terminase复合体（UL56亚基）

值得注意的是，maribavir治疗8周内26%患者出现耐药突变，而letermovir预防用药时耐药罕见。

4. Subtherapeutic Antiviral Exposure
4.1. In Vitro PD数据警示
比较EC₅₀与临床PK参数（表2）发现：

• 仅maribavir的C_min（4.7-50.2μM）覆盖耐药株EC₅₀上限
• Ganciclovir的AUC₂₄目标（40-60mg·h/L）仅22.2%患者达标
• Letermovir的AUC₂₄≥45mg·h/L时90%患者有效

5. The Way Forward
5.2. EC₉₀标准革新
建议采用游离药物EC₉₀（≈4×EC₅₀）作为新靶标（图3），但需平衡骨髓抑制等毒性。

5.3. 联合疗法突破
案例显示maribavir+letermovir组合对多药耐药CMV有效：

• HSCT患者实现病毒清除
• 肾移植患者作为挽救疗法成功

6. Conclusions
优化抗CMV治疗需三重策略：

1. 通过HFIM模型建立精准PK/PD靶标
2. 开发基于EC₉₀的TDM方案
3. 探索非重叠机制药物联用
   未来研究应优先确定耐药性作为临床试验终点，为移植患者提供个性化管理方案。